劉秀珍，劉建軍，徐 文

(1.合肥市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230000; 2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 安徽 合肥 230000)

銀杏達(dá)莫注射液是中藥提取物與雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑，所含成分比較復(fù)雜[1]。其在調(diào)配過程中且易受溶劑性質(zhì)、存放時(shí)間等影響而導(dǎo)致成品輸液不溶性微粒增加、滲透壓超標(biāo)、pH改變、顏色改變以及渾濁甚至沉淀，造成患者局部血管堵塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎、水腫、肉牙腫、過敏及熱源樣反應(yīng)等安全隱患[2-3]。鑒于此，本研究對銀杏達(dá)莫注射液調(diào)配后成品輸液8 h內(nèi)的外觀性狀、pH、微粒及滲透壓等物理常數(shù)[4-6]進(jìn)行考察，觀察銀杏達(dá)莫的穩(wěn)定情況，通過對比分析，找出最適合的稀釋溶劑和最佳使用時(shí)限[7]，為其臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

GWF-5JS微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器公司);PHS-3C型電子pH計(jì)(儀電科學(xué)儀器公司);SMC30C滲透壓摩爾濃度測定儀(天津斯格瑞公司)。

1.2 藥品與試劑

銀杏達(dá)莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H52020032);0.9%氯化鈉注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34021876);5%葡萄糖注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34021877);10%葡萄糖注射液(安徽豐原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34023167)。

2 方法

2.1 成品輸液調(diào)配

依據(jù)藥品說明書和臨床常用劑量，1次5支(25 ml)分別加入到0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液500 ml中，調(diào)配后的成品輸液放置0、2、4及8 h，考察其物理性質(zhì)。

2.2 性狀考察

觀察不同時(shí)間點(diǎn)各成品輸液的外觀形態(tài)、顏色及澄明度變化。外觀形態(tài)采用目視法；顏色按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)溶液顏色檢查法，將藥物顏色與規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)比色液相比較；澄清度按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)附錄IX B澄清度檢查法[8]，與濁度標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行對比。

2.3 pH考察

輕輕翻轉(zhuǎn)成品輸液，在不同時(shí)間點(diǎn)取少量液體于小燒杯中，按照pH計(jì)的操作說明進(jìn)行校準(zhǔn)和測定，待讀數(shù)穩(wěn)定后記錄數(shù)值。

2.4 滲透壓考察

按照滲透壓測定儀操作步驟，首先取適量新沸放冷的水調(diào)節(jié)儀器零點(diǎn)，然后選擇不同滲透壓摩爾濃度的兩種標(biāo)準(zhǔn)溶液(供試品溶液的滲透壓摩爾濃度應(yīng)介于兩者之間)校正儀器，在不同時(shí)間點(diǎn)取一定體積成品輸液為供試品進(jìn)樣，讀取每種藥品成品輸液的滲透壓摩爾濃度或冰點(diǎn)下降值。

2.5 不溶微?？疾?/h3>

按照《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)光阻法進(jìn)行測定[8]，在不同時(shí)間點(diǎn)取一定體積成品輸液為供試品，置于微粒儀取樣器上，開啟攪拌使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生)，依法測定4次，每次取樣≥5 ml，記錄數(shù)據(jù)，每個供試品第1次數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)結(jié)果的平均值計(jì)算。

2.6 各理化性質(zhì)對照標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中華人民共和國藥典》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》，成品輸液外觀、pH、滲透壓及微粒正常標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 靜脈用藥調(diào)配后成品輸液理化性質(zhì)考察標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Inspection standard for physical and chemical properties of finished infusion after intravenous drug dispensing

3 結(jié)果

3.1 三種大輸液外觀、pH、滲透壓及微粒數(shù)檢測結(jié)果

對三種大輸液的外觀、pH、滲透壓及微粒數(shù)進(jìn)行檢測，除10%葡萄糖注射液滲透壓>310 mOsmol/kg外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)，見表2。

表2 三種大輸液外觀、pH、滲透壓及微粒值檢測結(jié)果Tab 2 Test values of appearance, pH, osmotic pressure and particles of three kinds of infusion

3.2 25 ml銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液在不同時(shí)間點(diǎn)的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時(shí)間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結(jié)束時(shí)較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，而隨著時(shí)間延長，微粒明顯增多，推測由于中藥注射劑不穩(wěn)定性導(dǎo)致微粒增多[9]；滲透壓隨著時(shí)間延長逐漸降低，各時(shí)間點(diǎn)均超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導(dǎo)致pH降低，各檢測結(jié)果見表3。

表3 25 ml銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 3 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 5% glucose injection

3.3 25 ml銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液在不同時(shí)間點(diǎn)的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時(shí)間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結(jié)束時(shí)較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，隨著時(shí)間延長，微?；静蛔儯粷B透壓方面，由于10%葡萄糖注射液的滲透壓較高，藥品溶解稀釋后更高，各時(shí)間點(diǎn)均大大超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導(dǎo)致pH降低，各檢測結(jié)果見表4。

表4 25 ml銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)10%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 4 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 10% glucose injection

3.4 25 ml銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液情況

銀杏達(dá)莫注射液經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液在不同時(shí)間點(diǎn)的外觀形狀均為淡黃色澄明液體，不隨時(shí)間延長而改變；微粒數(shù)在剛調(diào)配結(jié)束時(shí)較高，2 h后降到最低，推測藥品調(diào)配后在輸液中有溶解稀釋過程，隨著時(shí)間延長，微粒逐漸減少，推測該藥在氯化鈉注射液中較穩(wěn)定；滲透壓隨著時(shí)間延長逐漸降低，各時(shí)間點(diǎn)均超過人體正常滲透壓；pH在2 h降低，推測是藥品稀釋導(dǎo)致pH降低，各檢測結(jié)果見表5。

表5 25 ml銀杏達(dá)莫注射液在0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液情況Tab 5 Test results of infusion of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 0.9% sodium chloride injection

3.5 微粒變化情況

銀杏達(dá)莫注射液在三種大輸液中2 h內(nèi)微粒變化趨勢基本相同；藥品稀釋2 h內(nèi)，微粒數(shù)快速降低，基本達(dá)到《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，2 h后除經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液微粒數(shù)持續(xù)降低，另外兩種輸液快速升高，不符合《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，見圖1。

3.6 滲透壓變化情況

銀杏達(dá)莫注射液在三種大輸液中滲透壓變化趨勢基本相同，藥品稀釋后2 h內(nèi)滲透壓逐漸降低，推測該時(shí)間段藥品處于溶解過程中，2 h后數(shù)值基本不變，藥品溶解完全；但由于該藥是中藥提取物，所含成分比較復(fù)雜，稀釋后三種成品輸液各時(shí)間點(diǎn)滲透壓均超過《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，特別是在10%葡萄糖注射液中，達(dá)到700 mOsmol/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過320 mOsmol/kg標(biāo)準(zhǔn)值，見圖2。

A.≥10 μm微粒； B.≥25 μm微粒A.particles with diameter ≥10 μm； B.particles with diameter ≥25 μm圖1 銀杏達(dá)莫注射液在3種大輸液中微粒變化趨勢Fig 1 Change trend of particles of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

圖2 銀杏達(dá)莫注射液在三種大輸液中滲透壓變化趨勢Fig 2 Change trend of osmotic pressure of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

3.7 pH變化情況

銀杏達(dá)莫注射液在三種大輸液中pH變化趨勢基本相同，藥品稀釋后2 h內(nèi)pH逐漸降低，推測該時(shí)間段藥品處在溶解過程，2 h后數(shù)值基本不變，藥品溶解完全；各時(shí)間點(diǎn)pH符合要求，見圖3。

圖3 銀杏達(dá)莫注射液在三種大輸液中pH變化趨勢Fig 3 Change trend of pH of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

4 討論

銀杏達(dá)莫注射液為銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫組成的復(fù)方制劑，銀杏總黃酮含有槲皮素(Q)、山柰酚(K)及異鼠李素(I)3種有效成分[10](結(jié)構(gòu)式見圖4)，屬于黃酮醇類，分子中含有多個酚羥基，顯酸性，易溶于堿性水溶液[11]。而實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)結(jié)果表明，三種大輸液中，0.9%氯化鈉注射液屬偏堿性輸液，5%/10%葡萄糖注射液屬偏酸性輸液[12]。因此，銀杏達(dá)莫注射液在0.9%氯化鈉注射液中稀釋后微粒持續(xù)減少，并在2 h后達(dá)到《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，并保持穩(wěn)定；而在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒較多，在2 h后突然增多，給臨床使用帶來安全隱患[13]。對于輸液微粒數(shù)，《中華人民共和國藥典》附錄有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)[8]。微粒過多,會直接阻塞血管引起局部組織缺血和水腫；滯留在肺部由巨噬細(xì)胞包圍和增殖形成肉芽腫；紅細(xì)胞聚在微粒上形成血栓或引起靜脈炎；微粒碰撞血小板，使血小板減少，甚至造成出血；某些微粒刺激組織而產(chǎn)生炎癥性腫塊，引起熱源反應(yīng)和過敏反應(yīng)等[14]。因此，考慮溶解性和微粒數(shù)等安全因素，推薦使用0.9%氯化鈉注射液作為銀杏達(dá)莫注射液的稀釋溶劑。

圖4 銀杏總黃酮所含有效成分結(jié)構(gòu)Fig 4 The structure of active components in total flavonoids of Yinxing

三種大輸液的滲透壓在預(yù)實(shí)驗(yàn)中都進(jìn)行了測定(見表2)，10%葡萄糖注射液由于含糖量較高，其滲透壓已超過人體血液正常滲透壓值，為557 mOsmol/kg，另外兩種輸液都在正常范圍內(nèi)。銀杏達(dá)莫注射液含有多種成分，滲透壓較大，稀釋到大輸液后增加了成品輸液的滲透壓，用10%葡萄糖注射液稀釋的成品輸液滲透壓達(dá)到731 mOsmol/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體血漿滲透壓正常范圍[15](285～310 mOsmol/kg)，而高滲溶液(>340 mOsmol/kg)會使細(xì)胞內(nèi)水分子外流，血管內(nèi)膜脫水、暴露于刺激性溶液而受損，引起靜脈炎、靜脈痙攣及血栓形成[16]。研究結(jié)果證明，滲透壓>600 mOsmol/kg的藥物可在24 h內(nèi)造成化學(xué)性靜脈炎[17]。美國靜脈輸液護(hù)理學(xué)會《靜脈輸液實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)指南》(2011年版)建議：滲透壓>600 mOsmol/kg，應(yīng)選用中心靜脈置管給藥。因此，考慮成品輸液的滲透壓方面，不推薦10%葡萄糖注射液作為銀杏達(dá)莫注射液的稀釋溶劑[18]。

靜脈用藥調(diào)配后的成品輸液通常在一定貯藏條件下固定時(shí)間內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定，超過此時(shí)間可能出現(xiàn)成品輸液性狀改變、pH改變、不溶性微粒大量增加和滲透壓改變等現(xiàn)象[19-20]。在用藥時(shí)限方面，銀杏達(dá)莫注射液剛稀釋到大輸液時(shí)，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均較高，提示藥品有溶解稀釋過程，2 h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)均降低，到達(dá)最低值，提示溶解稀釋過程結(jié)束；2 h后，在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒數(shù)急劇增加，提示藥品在大輸液中出現(xiàn)不穩(wěn)定情況。因此，建議臨床使用過程中，藥品調(diào)配后2 h內(nèi)使用完畢，以減少不良事件的發(fā)生。

5 結(jié)論

本研究考察了銀杏達(dá)莫注射液稀釋于三種大輸液后成品輸液8 h內(nèi)的理化性質(zhì)，由檢測結(jié)果分析得出，該藥在三種大輸液中外觀形狀均為淡黃色澄明液體，8 h內(nèi)無變化；微粒方面，該藥在0.9%氯化鈉注射液中微粒最小并持續(xù)穩(wěn)定，在5%/10%葡萄糖注射液中微粒較大并不穩(wěn)定；滲透壓方面，該藥在10%葡萄糖注射液中滲透壓最大，在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中稀釋后的成品輸液滲透壓更接近人體滲透壓；該藥調(diào)配后2 h理化性質(zhì)穩(wěn)定，2 h后理化性質(zhì)急劇改變。

綜上所述，臨床應(yīng)用銀杏達(dá)莫注射液時(shí)，為減少不良事件的發(fā)生，建議選擇0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶劑，如果患者有電解質(zhì)方面攝入要求，建議改用5%葡萄糖注射液作為稀釋溶劑；而10%葡萄糖注射液不推薦作為溶劑使用。用藥時(shí)限方面，建議藥品調(diào)配后2 h內(nèi)使用完畢。