李 超，楊子賢，羅太敏，李可欣，張 田，李 婷，裴藝芳，譚 玲#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730； 2.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心/國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

急性腦梗死是臨床上常見的神經(jīng)科疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率以及高復(fù)發(fā)率等特點，給患者家庭和社會帶來了嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟損失。近年來的研究結(jié)果顯示，我國住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個月時病死率約為3.3%～5.2%；3個月時病死率約為9.0%～9.6%，死亡/殘疾率約為34.5%～37.1%；1年病死率約為11.4%～15.4%，死亡/殘疾率約為33.4%～44.6%。目前，急性腦梗死的臨床主要治療方法為溶栓、抗栓及腦保護(hù)。奧扎格雷鈉為選擇性血栓素合成酶抑制劑，能有效抑制血小板聚集和血管收縮，減少血栓形成，改善腦組織急性缺血期的循環(huán)障礙。近年來，有研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠改善急性腦梗臨床治療效果。本研究將從衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)的角度，對奧扎格雷鈉注射液單藥及其聯(lián)合其他藥物治療急性腦梗死的有效性、安全性和經(jīng)濟性方面給予快速評價，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者以及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：HTA報告、系統(tǒng)評價/薈萃分析(Meta分析)和藥物經(jīng)濟學(xué)研究；不限語種。

1.1.2 研究對象：急性腦梗死患者。

1.1.3 干預(yù)措施：干預(yù)組患者采用奧扎格雷鈉注射液單藥或聯(lián)合其他治療急性腦梗死藥物治療，劑量和療程不限；對照組患者采用安慰劑、其他陽性對照藥物單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)普通綜述；(2)干預(yù)措施/對照措施不符合標(biāo)準(zhǔn)；(3)內(nèi)容與本研究無關(guān)；(4)無法獲得全文的文獻(xiàn)；(5)會議摘要。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase及the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，使用“奧扎格雷鈉”和“ozagrel sodium” AND “Meta分析/系統(tǒng)評價”及“奧扎格雷鈉”和“ozagrel sodium” AND “藥物經(jīng)濟學(xué)評價”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行主題檢索。檢索時限均從建庫至2019年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及結(jié)果分析

將檢索到的文獻(xiàn)匯總，去除重復(fù)文獻(xiàn)，由2組研究者分別依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨立篩選并交叉核對，按預(yù)設(shè)的表格獨立提取數(shù)據(jù)信息。如遇分歧，與第3位研究者協(xié)商解決。最終采取定性描述的方法，將文獻(xiàn)中的結(jié)論匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢后獲得671篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入32篇文獻(xiàn)[1-32]，其中HTA報告0篇，Meta分析18篇[1-18]，藥物經(jīng)濟學(xué)研究14篇[19-32]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及結(jié)論

納入的Meta分析/系統(tǒng)評價的基本特征及結(jié)論見表1；納入的經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征及結(jié)論見表2。

表1 納入的Meta分析/系統(tǒng)評價的基本特征及結(jié)論Tab 1 Basic characteristics and conclusions of included Meta-analysis/systematic review

2.3 結(jié)果評價

2.3.1 總有效率：納入的18篇Meta分析結(jié)果顯示，在治療腦梗死的總有效率方面，奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合其他藥物(如注射用尤瑞克林、燈盞細(xì)辛注射液、舒血寧注射液、燈盞花素注射液、巴曲酶注射液、依達(dá)拉奉注射液、血栓通注射液、苦碟子注射液、川芎嗪注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液及疏血通注射液)治療，與傳統(tǒng)治療手段或者單藥治療相比，均能夠顯著提高總有效率；與不用奧扎格雷鈉注射液相比，應(yīng)用奧扎格雷鈉注射液能夠顯著提高總有效率。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分：共有17篇Meta分析報告了奧扎格雷鈉注射液單藥或與其他藥物聯(lián)合治療急性腦梗死對神經(jīng)功能缺損評分的改善情況。結(jié)果顯示，與不用奧扎格雷鈉注射液相比，應(yīng)用奧扎格雷鈉注射液能夠顯著改善神經(jīng)功能缺損評分。同時，16篇文獻(xiàn)報告，與常規(guī)治療方案相比，奧扎格雷鈉注射液與注射用尤瑞克林、燈盞細(xì)辛注射液、舒血寧注射液、燈盞花素注射液、巴曲酶注射液、依達(dá)拉奉注射液、血栓通注射液、苦碟子注射液、川芎嗪注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液及疏血通注射液聯(lián)合應(yīng)用均能夠更好地改善神經(jīng)功能，見表1。

2.3.3 安全性評價：18篇Meta分析均報告了不同程度的輕微不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、乏力及顏面潮紅等，經(jīng)減量或停藥后癥狀均消失，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，由此可見，奧扎格雷鈉注射液單藥或者與其他藥物聯(lián)合治療急性腦梗死的安全性較好，見表1。

2.3.4 經(jīng)濟性評價：共納入14篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究，其中13篇來自中國，1篇來自日本。對于急性腦梗死患者，與單用其他陽性藥(如前列地爾注射液、丁咯地爾注射液、疏血通注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液、血塞通注射液及依達(dá)拉奉注射液)相比，單用奧扎格雷鈉注射液不具有經(jīng)濟性[19，30-32]；但奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合阿魏酸鈉注射液[20]、依達(dá)拉奉注射液[23，25]、腦得生膠囊[24]、銀杏葉提取物注射液[27]和馬來酸桂哌奇特注射液[29]較單用奧扎格雷鈉注射液或其他治療方案更具有經(jīng)濟性，見表2。

表2 納入的經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征及結(jié)論Tab 2 Basic characteristics and conclusions of included economic literature

3 討論

奧扎格雷鈉為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素(PG)H2生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。該藥理論上能抑制血小板的聚集，同時具有擴張血管作用。奧扎格雷鈉注射液在臨床上常用來改善腦血栓急性期的運動障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙。為綜合評價奧扎格雷鈉注射液治療急性血栓性腦梗死的有效性、安全性和經(jīng)濟性，本研究采用世界衛(wèi)生組織推薦的快速HTA方法，全面檢索了當(dāng)前可獲得的奧扎格雷鈉注射液治療急性血栓性腦梗死的最佳證據(jù)并進(jìn)行了匯總歸納。納入的有效性和安全性證據(jù)來自18篇系統(tǒng)評價/Meta分析以及14篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究，檢索到有效性、安全性文獻(xiàn)全部來自我國，僅有1篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻(xiàn)來自國外研究。

匯總結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液與其他藥物如注射用尤瑞克林等聯(lián)合治療急性腦梗死，能夠提高總有效率，同時改善神經(jīng)功能缺損評分，且具有良好的有效性、安全性。奧扎格雷鈉注射液與巴曲酶注射液、依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合應(yīng)用的療效較奧扎格雷鈉注射液單藥更佳。奧扎格雷鈉注射液與阿魏酸鈉注射液等藥物聯(lián)合應(yīng)用較奧扎格雷鈉注射液單藥更經(jīng)濟，但是奧扎格雷鈉注射液單藥治療的經(jīng)濟性弱于疏血通注射液、前列地爾注射液、依達(dá)拉奉注射液、丁咯地爾注射液、長春西汀注射液及丹紅注射液單藥治療。由于奧扎格雷鈉注射液單藥治療急性腦梗死的療效弱于聯(lián)合用藥，導(dǎo)致患者其他治療費用增高，因此在經(jīng)濟性方面，奧扎格雷鈉注射液不具有優(yōu)勢。

綜上所述，奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合其他藥物治療的效果更優(yōu)，奧扎格雷鈉注射液單藥治療急性腦梗死不具有經(jīng)濟優(yōu)勢。當(dāng)前尚需更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)，尤其是國外的文獻(xiàn)對其有效性及經(jīng)濟性進(jìn)行評價，以促進(jìn)臨床更合理用藥。