許運鐸 張曉博 陳鳳蘭 鮑倩 耿麗華 白雪景 張桂英

百草枯(paraquat)是一種快速滅生性聯(lián)吡啶類除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸收作用，人體內(nèi)吸收快，毒性極強。其毒理機制尚未完全闡明，多數(shù)學者認為，百草枯被人體細胞攝取后，在細胞內(nèi)活化為氧自由基，是毒作用的基礎(chǔ)。大量氧自由基產(chǎn)生，機體產(chǎn)生的氧自由基大大超出了機體本身的清除能力，有活性的氧導致的細胞膜脂質(zhì)過氧化-還原反應和炎性反應[1]，從而破壞細胞器，導致細胞死亡。這一系列的反應導致超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽等抗氧化酶的活性下降[2]，體內(nèi)游離氧自由基呈級聯(lián)放大式繼續(xù)大量產(chǎn)生，從而使體內(nèi)氧自由基水平大幅度增加，嚴重破壞了機體內(nèi)氧化及抗氧化平衡，使大量的細胞內(nèi)核酸、蛋白及膜脂質(zhì)氧化，加速細胞死亡，進而引起一系列不可逆氧化損傷[3]，盡而逐步出現(xiàn)臟器功能障礙，氧自由基參與氧化-還原反應以級聯(lián)放大的形式產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧化氫，引起機體過度氧化應激反應，導致細胞功能異常，加速細胞死亡及引起多臟器功能障礙[4]；導致肺、肝、腎等組織臟器等多系統(tǒng)臟器功能損害。這種損害在肺組織中是最常見的，可不同程度地引起急性炎癥、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征及低氧，嚴重者導致死亡[5]。有研究表明，多種炎性介質(zhì)及細胞因子如：白介素-6、白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等也參與了百草枯所致肺損傷發(fā)生過程[6]。百草枯經(jīng)口攝入后可迅速分布到肺、腎臟、肝、肌肉等組織中，炎性細胞因子的激活又可引起氧自由基的大量生成，使細胞損傷加重，器官功能變差，是導致人體肺、肝、腎臟、腎上腺等多個臟器損傷[7]的另一方面重要原因。在多種機制作用下，最終導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺間質(zhì)纖維化、多臟器功能障礙(MODS)而導致死亡[8]。急性百草枯中毒主要目前治療措施如：洗胃和促排、利尿、激素、抑制免疫反應、血液凈化、抗氧化、支持治療等已經(jīng)應用于臨床，但死亡率仍居高不下，而且沒有對中毒患者病情嚴重程度的快捷、簡易評價指標。如果能夠根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和檢查指標，可早期對患者的預后作出準確評價，對于臨床工作有指導意義?？诜俨菘輨┝颗c患者預后呈正相關(guān)[9]，由于口服百草枯后，機體吸收迅速，組織內(nèi)藥物分布濃度高，患者的血藥濃度迅速下降后維持較低水平，所以監(jiān)測血藥濃度評價預后是不準確的。因此，我們希望找到簡便、靈敏的指標早期評估患者的預后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集衡水市第四人民醫(yī)院和衡水市第二人民醫(yī)院急診科、重癥醫(yī)學科2017年12月至2019年6月收入住院的經(jīng)口百草枯中毒患者205例，其中男71例，女134例；年齡18～78歲。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，入組患者均簽署同意書。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準： 中毒途徑：口服；年齡>14周歲；既往無心、肝、肺、腎及系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾??；資料完整。 (2)排除標準：血液毒物檢測未檢出百草枯成分；既往有其他嚴重疾病。

1.3 方法

1.3.1 患者分組:根據(jù)28 d預后將205例患者分為死亡組和存活組。詳細記錄患者姓名、性別、年齡、服藥前是否空腹、服藥時間、口服量、服藥后有無嘔吐情況、嘔吐量及嘔吐物顏色、洗胃時間、洗胃的劑量、在當?shù)蒯t(yī)院藥物治療的具體情況等。

1.3.2 治療方法:入院后所有患者給予1%～2%碳酸氫鈉液洗胃、血液灌流、早期利尿、激素沖擊、抗纖維化、抗自由基、保護臟器等綜合治療。氧分壓<40 mm Hg或出現(xiàn)ARDS時采用氧氣吸入或機械通氣。入院早期加用血液灌流治療，應用HA330樹脂型碳腎行充分血液灌流，灌流時間4～8 h一次，重復治療3～8次。出現(xiàn)急性腎功能衰竭者聯(lián)合血液透析濾過(CVVHDF)治療。根據(jù)臟器恢復情況調(diào)整治療時間。

1.3.3 觀察指標:搜集患者的性別、年齡等一般資料并進行比較。每天觀察急性百草枯中毒患者臨床變化，如呼吸、心率，尿量的變化；有無意識障礙、治療療效、臨床觀察指標等。入院后立即化驗血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、血氣分析、肺泡氧動脈分壓差(A-aDO2)等指標，并定時復查；12 h內(nèi)完成心電圖、胸部 CT、心臟彩超等相關(guān)檢查。標本的采集：外周動脈血送血氣分析，血氣檢測儀：RADIOMETER ABL 90；外周靜脈血送化驗室行血常規(guī)、血生化等。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 收集205例百草枯中毒患者中存活111例，死亡94例。存活組男34例，女77例；平均年齡(39±15)歲。死亡組中男37例，女57例；平均年齡(40±17)歲。死亡組和存活組年齡和性別比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組患者入院時基本情況比較 存活組平均口服百草枯量(30±15)ml，死亡組平均口服量(60±25)ml，2組間口服百草枯量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。存活組中服百草枯后有嘔吐43例，死亡組服百草枯后有嘔吐29例，2組服藥后嘔吐與否，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。存活組入院時口腔黏膜紅腫或糜爛74例，死亡組口腔黏膜紅腫或糜爛90例，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者服藥量、嘔吐及口腔情況比較

2.3 患者入院后第3天臨床指數(shù)比較 2組中毒患者在入院第3天，呼吸頻率、心率、尿量的變化(每小時尿量<0.3 ml/h，>6 h的患者例次)；有無意識障礙(包括煩躁不安、譫妄、昏迷)。2組患者在入院第3天的心率、呼吸、尿量變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。意識障礙差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者入院第3天臨床指標比較

2.4 2組患者在入院早期(第3天)實驗室檢測指標比較 存活組氧和指數(shù)平均值為220±30；死亡組為210±50，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3 d內(nèi)出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的存活組62例，平均值(139±68)U/L；死亡組67例，平均值(141±76)U/L，2組間ALT升高程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害的患者，存活組98例，肌酐(Cre)平均值(178±89)μmol/L；死亡組94例肌酐不同程度升高，平均值(177±80)μmol/L，2組間的肌酐升高程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而2組A-aDO2存活組平均值(30±15)mm Hg，死亡組平均值(68±18)mm Hg，2組間A-aDO2差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者入院第3天監(jiān)測指標比較

2.5 患者入院后第5天比較 2組百草枯中毒患者在入院第5天臨床觀察指標的變化比較，心率、呼吸差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而尿量變化及意識障礙差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者入院第5天臨床指標比較

2.6 2組患者入院第5天實驗室監(jiān)測指標比較 入院第5天存活組氧和指數(shù)平均值170±80，死亡組平均值160±90，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。存活組第5天ALT升高72例，平均值(136±88)U/L，死亡組56例ALT升高，平均值(139±132)U/L，2組間入院5 d 內(nèi)的肝功能損害差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。存活組5 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害的患者98例，Cre平均值(212±80)μmol/L，死亡組Cre升高94例，平均值(281±120)μmol/L，2組入院5 d內(nèi)腎功能損害差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 存活組A-aDO2平均值(43±10)mm Hg，死亡組平均值(75±20)mm Hg，2組間A-aDO2差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者入院第5天實驗室監(jiān)測指標比較

3 討論

血清百草枯濃度檢測是診斷百草枯中毒的金標準，對預后的判斷有指導意義。但我國目前絕大部分醫(yī)院都不具備血清百草枯濃度檢測設備，因此必須送毒檢中心檢驗，在實際工作中非常不便捷。也有研究認為WBC、BUN、Cre等檢測結(jié)果作為百草枯中毒的預后判斷指標[10]，但是這些指標的敏感性、特異性差，且不能早期對預后判斷。根據(jù)百草枯進入體內(nèi)后的毒代動力學特點，在人體迅速吸收，分布在各個器官與組織內(nèi)，而且代謝緩慢，故肺、肝、心、腦、腎器官中百草枯的含量不僅高而且持續(xù)時間長，甚至在中毒后21 d仍能檢出[11]，這也是百草枯中毒患者的血藥濃度迅速下降后維持較低水平的可能原因。故很多百草枯中毒患者早期臨床表現(xiàn)往往不明顯，有的甚至臟器化驗監(jiān)測指標沒有那么嚴重，但在入院后數(shù)天才逐漸出現(xiàn)臟器的損害，最后患者死亡[12]。而且由于血液凈化技術(shù)的開展使用，影響到醫(yī)生使用血肌酐、尿素氮等化驗指標對患者病情及預后的評價。之前已有研究顯示，在百草枯中毒存活的患者中，部分患者會遺留不同程度的肺部損傷，伴有或逐漸出現(xiàn)限制性肺損傷，最后也可能會引起不可逆的肺間質(zhì)纖維化[13]，對于存活患者預后有極大的影響[14]。雖然不同患者因個體差異，可出現(xiàn)不同臟器損害，但因為肺組織分布最快，排泄緩慢，損害最為突出，而且大量口服可迅速引起肺水腫和肺出血，甚至死亡[15]。因此臨床上迫切需要簡單易行的客觀指標來為早期中毒程度及預后的判斷提供依據(jù)。

A-aDO2是指肺泡氧分壓與動脈血氧分壓之間的差值，是判斷肺換氣功能是否的正常的一個依據(jù)。A-aDO2參考值，正常青年人是15～20 mm Hg，年齡增大分壓差也會增大，但是最大也不會超過30 mm Hg，在心肺復蘇中，A-aDO2是反映預后的一項重要指標，通過抽動脈血，血氣分析儀測定，獲取便捷。A-aDO2隨著年齡的增加而增高，但當該指標顯著增大時伴有血氧分壓降低，提示肺本身受到累及所導致的氧合功能障礙，并且通過吸氧不能得到糾正，可見于右向左分流或是肺血管病變，由于靜脈血摻雜，使肺內(nèi)動靜脈解剖分流增加；原發(fā)或繼發(fā)的彌漫性間質(zhì)性肺??；任何造成通氣/血流比嚴重失調(diào)的疾?。悍尾粡垼鞣N原因的肺水腫，急性成人呼吸窘迫綜合癥，或者是肺栓塞，這些疾病都可以出現(xiàn)A-aDO2的明顯增大。A-aDO2的輕、中度升高見于慢性阻塞性肺病，A-aDO2且可通過吸氧得到糾正的。另外A-aDO2增大不伴氧分壓降低，見于肺泡通氣量明顯增加，此種情況與本研究不符合，可不考慮。

本研究收集了兩所醫(yī)院的205例符合條件的百草枯中毒患者，研究結(jié)果中不難看出在排除了基礎(chǔ)疾病的百草枯中毒患者預后的監(jiān)測指標中除了意識障礙、尿量的變化對預后有提示外，A-aDO2值有顯著統(tǒng)計學差異，對臨床預后判斷有指導意義。

A-aDO2不受血液凈化技術(shù)的干擾，能在入院早期(入院3～5 d)提示肺換氣功能的改變，提示預后，對臨床判斷有指導作用。正是由于早期百草枯對肺部的損害導致肺換氣功能逐漸變差，A-aDO2明顯升高，提示了患者的短期和長期的預后不良，而且檢測方法簡單易行，將監(jiān)測A-aDO2的指標作為預后指標指導臨床，是切實可行的。本研究中結(jié)果顯示對于大量百草枯中毒患者臨床預后及遠期預后的評估指標仍需進一步進行大樣本的研究分析。