王琳劉菊余力生馬鑫*

1北京大學人民醫(yī)院耳鼻喉科北京100044

2內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院耳鼻喉科

耳鳴是耳科常見疾病，也是一些全身性疾病及局部疾病表現(xiàn)出的一種癥狀，其病因眾多，機制復雜，是耳科難題之一。目前普遍認為盡管耳蝸病變可能是耳鳴最初的啟動因素，但其后各級聽覺中樞以及非聽覺系統(tǒng)對聽力損失的失代償才是耳鳴持續(xù)存在的原因[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）也是一種臨床常見疾病，可以導致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠障礙，引發(fā)全身多器官系統(tǒng)損害，是潛在的致殘性疾病。已有研究證明，嚴重OSAHS引起的慢性低氧血癥可以造成聽覺系統(tǒng)功能損害[2]，一項以人群為基礎的病例對照研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者耳鳴的發(fā)病風險高于無癥狀患者1.36倍[3]。本研究旨在調(diào)查OSAHS患者耳鳴的發(fā)生情況，分析其相關影響因素，以期指導臨床。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究對象為2016—2018年就診于北京大學人民醫(yī)院睡眠中心診斷為OSAHS的患者79例，所有患者均自愿行聽力檢查、耳鳴病史采集、偏頭痛問卷，并由一名耳鼻喉科醫(yī)生進行?？撇轶w。

排除標準：排除能夠引起耳鳴及聽力下降的疾病，包括突發(fā)性耳聾、耳蝸型偏頭痛、中耳炎、耳硬化癥、梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤、鼻竇炎、糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 PSG檢查

采用Philips Alice 5多導睡眠監(jiān)測儀，所有患者接受8-9h的多導睡眠圖監(jiān)測（PSG）檢查，記錄腦電圖、眼電圖、口鼻處的氣流、胸式呼吸運動和腹式呼吸運動、血氧飽和度、脈搏率、體位、打鼾。根據(jù)腦電圖的不同特征，將睡眠分為非快速動眼睡眠期（non-rapid eye movement,NREM）和快速動眼睡眠期（rapid eye movement,REM）。本研究的主要觀察指標為最低血氧飽和度和REM睡眠時間。

1.2.2 聽力檢查

使用MADSEN測聽儀，分別測試雙耳氣導250-8000Hz及骨導250-4000Hz聽力水平。無耳鳴及雙側(cè)耳鳴患者選取聽力較差側(cè)聽力，單側(cè)耳鳴患者選取耳鳴側(cè)聽力，使用250-8000Hz頻率的氣導聽力閾值計算PTA，PTA＞26dB的患者被認定為聽力下降，聽力下降按WHO標準分級：輕度：26-40dB，中度：41-60dB，重度：61-80dB，極重度：＞80dB。

1.2.3 耳鳴病史采集

耳鳴病史采集包括耳鳴的病程、性質(zhì)、音調(diào)、嚴重程度、睡眠、頭痛、頭暈、胃食管反流等各種可能和耳鳴相關的因素。

1.2.4 （無）有先兆偏頭痛問卷

（無）有先兆偏頭痛診斷標準符合ICHD-3的國際分類。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對79例OSAHS患者進行了分析，男性患者59例（74.7%），女性患者20例（25.3%）。年齡：28-82歲，平均年齡為52.59±12.92歲。根據(jù)AHI進行分組，5＜AHI＜15為輕度OSAHS：15例，15＜AHI＜30為中度OSAHS：19例，AHI＞30為重度OSAHS：45例。各組間BMI、AHI、最低血氧存在統(tǒng)計學差異（P＜0.01），各組間年齡、PTA、REM睡眠時間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 聽力損失

79例OSAHS患者中有46例（58.2%）有不同程度聽力下降，其中19例為單側(cè)聽力下降，27例為雙側(cè)聽力下降。輕度聽力下降36例，中度聽力下降9例，重度聽力下降1例。按照AHI分組，輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組中聽力下降的發(fā)生率分別為：46.7%（7/15）、63.2%（12/19）、60.0%（27/45），各組聽閾在4000-8000Hz頻率提高明顯，中、重度OSAHS組聽力下降的比例較輕度OSAHS組高，但各組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 耳鳴的伴發(fā)情況

79例OSAHS患者中有34例（43.0%）伴發(fā)耳鳴，雙側(cè)耳鳴24例（70.6%）、單側(cè)耳鳴10例（29.4%），病程0.3-30年（平均7年）。男性的發(fā)病率為40.7%（24/59），女性的發(fā)病率為50.0%（10/20），女性耳鳴的發(fā)病率較高，但無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。輕度OSAHS組、中度OSAHS組、重度OSAHS組中耳鳴的發(fā)生率分別為66.7%（10/15），42.1%（8/19），35.6%（16/45），組間耳鳴的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。耳鳴的類型包括持續(xù)性、間斷性、搏動性，持續(xù)性耳鳴有16例，間斷性耳鳴有16例，無搏動性耳鳴；耳鳴音調(diào)包括高調(diào)、低調(diào)、多種音調(diào)，分別為23例、8例、1例（表3）；2例未描述。對有、無耳鳴與年齡、BMI、最低血氧、REM睡眠時間、PTA、AHI等因素行非參數(shù)檢驗，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表4）。

表1 OSAHS患者的一般情況 ±sTable 1 Demographic information of patients with OSAHS±s

表1 OSAHS患者的一般情況 ±sTable 1 Demographic information of patients with OSAHS±s

P Age(years)BMI(kg/m2)AHI Minimum SpO2（%）REM sleep time PTA(dB HL)Mild OSAHS(n=15)50.47±13.3055.42±10.2252.27±13.760 25.99±3.6326.98±2,5727.99±4.270 10.14±2.9623.78±3.7458.74±17.580 84.56±7.9879.56±14.4771.79±10.760 63.05±5.4060.53±5.8270.23±4.860 25.58±7.9930.74±10.7130.29±12.720 Moderate OSAHS(n=19)Severe OSAHS(n=45).368.003.000.000.387.562

表2 OSAHS患者各組間各頻率閾值 dB HL,±sTable 2 Each frequency threshold between groups of OSAHS patients dB HL,±s

表2 OSAHS患者各組間各頻率閾值 dB HL,±sTable 2 Each frequency threshold between groups of OSAHS patients dB HL,±s

Frequency(Hz)250Hz 500Hz 1000Hz 2000Hz 4000Hz 8000Hz Mild OSAHS(n=15)18.85±3.6320.83±7.5222.78±10.48 19.62±4.3120.83±6.9124.67±11.55 19.62±4.7725.00±8.4025.89±12.67 22.69±8.5730.56±12.2328.33±14.02 31.92±15.7536.33±18.4141.67±22.03 40.77±23.8843.78±22.6945.56±20.71 Moderate OSAHS(n=19)Severe OSAHS(n=45)

表3 OSAHS患者耳鳴情況及發(fā)生率Table 3 The situation and incidence of tinnitus in OSAHS patients

表4 耳鳴相關因素分析Table 4 Analysis of correlation with tinnitus

2.4 耳鳴與其他相關因素的分析

頭痛、頭暈、胃食管反流等因素可能對耳鳴產(chǎn)生影響，對有、無耳鳴患者是否伴有頭痛、頭暈、胃食管反流的構(gòu)成比經(jīng)χ2檢驗，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表5）。

3 討論

耳鳴的病因非常復雜，產(chǎn)生機制也大不相同，目前公認，聽力損失是耳鳴最常見的啟動因素。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)OSAHS患者一半以上伴有不同程度的聽力下降，主要表現(xiàn)為4000-8000Hz頻率閾值升高的高頻聽力下降，其聽力下降程度隨著OSAHS的嚴重程度有逐漸增加的趨勢，但無統(tǒng)計學差異。既往研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的聽力損失與其嚴重程度有關，并且高頻聽力更易受到損傷[4,5]，但聽力損失機制仍存在爭議，目前普遍認為慢性間歇性低氧血癥引起的耳蝸缺血和氧化應激引起的耳蝸炎癥可能導致聽力損失[6,7]。高頻聽力更易受損可能與位于耳蝸基底回的毛細胞更易受到缺氧條件的影響有關[8]，這是由于耳蝸基底回蝸管狹窄，血供較差。其次，耳蝸基底回抗氧化物分布較少，其抗氧化能力低于耳蝸頂回，也是造成高頻聽力容易受損的原因[9]。此外，打鼾引起的噪音也被認為是高頻聽力損失的潛在危險因素[10]。OSAHS患者的聽力下降可能是耳鳴出現(xiàn)的啟動因素，但并非所有聽力下降患者都存在耳鳴，耳鳴是否出現(xiàn)，和耳鳴代償因素有關[1,11]。正常的聽覺中樞對聽覺輸入信息存在興奮和抑制兩種作用，當耳蝸受損引起外周聽覺系統(tǒng)活動減少時，中樞皮層的抑制功能下調(diào)，進而引起初級聽覺皮層過度興奮，初級聽皮層頻率空間排列紊亂，受損頻率周圍頻率神經(jīng)元電活動增強，這一過程為聽覺中樞的重塑過程[12]，也是耳鳴出現(xiàn)的原因。在本研究中，也有部分聽力正常的OSAHS患者發(fā)生耳鳴，可能是由于常規(guī)的聽力檢查并不能全面反映OSAHS患者的聽力情況。有研究使用言語聲誘發(fā)聽性腦干反應測試發(fā)現(xiàn)，在輕、中度OSAHS患者中也存在著并未感知的隱匿型聽力下降[13]。這些微小的病變也會在初級聽覺皮層產(chǎn)生輕微的耳鳴信號。

理論上，即使輕度聽力損失，也會啟動聽力代償，并產(chǎn)生耳鳴信號，如果各級聽覺中樞及非聽覺系統(tǒng)的代償功能正常，此種程度的耳鳴信號可以清除，患者感知不到耳鳴的存在，但如果代償功能下降，耳鳴就會出現(xiàn)[11]。在本研究中，79例OSAHS患者中有34例（43.0%）出現(xiàn)耳鳴，明顯超過普通人群10%-15%的耳鳴發(fā)病率[14]，提示耳鳴的代償功能可能受到影響。影響耳鳴中樞代償?shù)囊蛩刂饕兴哒系K、焦慮抑郁等負面情緒、偏頭痛及長期使用鎮(zhèn)靜藥物等[12]，其中睡眠障礙影響最大。國際睡眠醫(yī)學會將睡眠分為NREM和REM，正常睡眠結(jié)構(gòu)REM期占全部睡眠時長的20%-25%，人類在REM期大腦啟動排毒系統(tǒng)，腦內(nèi)存在著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，是中樞的廢物清除系統(tǒng)，清除大腦清醒時產(chǎn)生的神經(jīng)毒性廢物[15,16]，正常情況下耳鳴作為聽覺皮層產(chǎn)生的異常電信號，在睡眠狀態(tài)下可以從中樞網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)中消除，不向上傳遞，從而不會被感知。在睡眠障礙者，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除功能出現(xiàn)故障，代謝廢物在腦內(nèi)積累，影響大腦正常功能，從而引起耳鳴中樞代償障礙[16]。本研究觀察了REM睡眠時間對耳鳴發(fā)生的影響，但結(jié)果顯示二者無確切相關性，并且觀察到隨著OSAHS嚴重程度的增加，REM睡眠時間并無明顯改變。關于OSAHS患者耳鳴的發(fā)生可能是更多因素共同作用的結(jié)果。

影響耳鳴中樞代償?shù)囊蛩剡€包括偏頭痛病史，偏頭痛作為一種高敏狀態(tài)的腦病，可能會加強高級皮層對初級聽覺皮層的調(diào)整，進一步促進初級聽覺皮層對聽力損失的代償。同時，過敏的大腦會影響情緒系統(tǒng)，進而影響中樞對耳鳴的代償能力，這些都對耳鳴的發(fā)生產(chǎn)生影響[17]。此外，有證據(jù)表明偏頭痛和耳鳴具有相似的病理生理機制。解剖學已經(jīng)證實三叉神經(jīng)系統(tǒng)和聽覺系統(tǒng)在蝸核處有交叉[12]，該通路參與了非聽覺外周系統(tǒng)對聽力損失的代償。偏頭痛甚至不同類型的頭痛，都可以提高三叉神經(jīng)系統(tǒng)的活性[18]，通過交叉模式，使得聽覺中樞對聲音信號過度敏感，更容易誘發(fā)耳鳴。OSAHS患者在睡眠期間打鼾引起的震動效應、間歇性缺氧、覺醒或睡眠中斷，又可以加劇偏頭痛的發(fā)作[19]，因此，我們在研究中分析了OSAHS患者耳鳴與偏頭痛的相關性，但無統(tǒng)計學差異，不過我們觀察到耳鳴組偏頭痛的所占比（17.6%）高于無耳鳴組（4.4%）。雖然已知偏頭痛對耳鳴有影響，但可能與研究中數(shù)據(jù)量及研究對象區(qū)域局限有關，可以在以后的研究中加大數(shù)據(jù)量進一步探討。也有可能是目前對偏頭痛的認知仍存在一些爭議，目前的偏頭痛是以頭痛作為主要診斷標準，但作為一種腦病，可能不伴有明顯的頭痛癥狀，但是有視動敏感、畏光畏聲、反復頭暈、暈動癥、偏頭痛或者暈動癥家族史等相關癥狀，這也是我們今后研究需要更加關注的方向。

表5 耳鳴與頭痛、頭暈、反流情況比較 例（%）Table 5 Comparison of tinnitus with headache,dizziness and reflux case（%）

在本研究中，我們還調(diào)查了OSAHS患者并發(fā)頭暈、胃食管反流的情況，其中發(fā)生耳鳴的患者中伴有頭暈、胃食管反流病史的比例均超過50%。大多數(shù)頭暈患者可能會產(chǎn)生焦慮、抑郁、恐懼等負面情緒，這些都可能過度激活大腦的情緒系統(tǒng)，影響耳鳴的清除。咽鼓管系統(tǒng)是耳鳴的釋放系統(tǒng)，胃食管反流及OSAHS本身都對咽鼓管系統(tǒng)有一定的影響，可以引起耳鳴的感知。雖然統(tǒng)計學分析顯示二者與耳鳴的發(fā)生無明顯相關性，但這些影響因素應當引起我們的關注。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者高頻聽力可能更易受損，OSAHS患者耳鳴的發(fā)生與其嚴重程度無明顯相關性。年齡、BMI、最低血氧、REM睡眠時間、PTA、頭痛、頭暈、胃食管反流等因素與耳鳴的發(fā)生無明顯相關性。OSAHS患者耳鳴的發(fā)生機制還需進一步探討。