劉雪薇，董榮芝，劉希杰，張曉麗

（1.濱州醫(yī)學院公共衛(wèi)生與管理學院，山東 煙臺 264003；2.濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院，山東 煙臺 264100；3.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603；4.濱州醫(yī)學院護理學院，山東 煙臺 264003）

壞死性小腸結(jié)腸炎（Necrotizing EnteroColitis，NEC）是早產(chǎn)兒和新生兒中最常見的危及生命的胃腸道疾病[1]，它的發(fā)病率和死亡率類似于腦膜炎和白血病等其他嚴重的兒童疾病，并日益被認為是造成小兒神經(jīng)發(fā)育遲緩的主要原因[2]。盡管經(jīng)過40多年的研究，但NEC的病因仍不清楚[2]，早期癥狀不典型[3]，通常是非離散性和非特異性的，主要表現(xiàn)為腸壁各層的出血性和壞死性炎癥[4]，且目前國際上尚無統(tǒng)一的有效治療方案[5]。因此關(guān)于新生兒NEC的發(fā)病機制、診斷、預防和治療等方面的研究受到了醫(yī)務人員和科研人員的持續(xù)關(guān)注。為了準確把握歷年來新生兒NEC的研究成果，促進其進一步的臨床研究，本文采用信息可視化方法——科學知識圖譜，并結(jié)合定性分析與計量學分析，對2000—2018年國內(nèi)外有關(guān)新生兒NEC的研究文獻進行系統(tǒng)分析。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

在生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫PubMed中進行檢索，檢索策略為：（Necrotizing Enterocolitis[Title/Abstract]）AND（（newborn[Title/Abstract]）OR（infant[Title/Abstract]）），時間跨度限定為 2000—2018年，沒有語言限制，共檢索到1 320篇相關(guān)文獻。

1.2 分析工具與統(tǒng)計方法

采用 CiteSpace（5．3．R4，64 bit）可視化軟件為主要分析工具。在CiteSpace生成的知識圖譜中，節(jié)點表示分析元素，如國家、作者、關(guān)鍵詞及共引文獻等。CiteSpace作為現(xiàn)在最受歡迎的可視化工具之一，可以根據(jù)引文生成共引網(wǎng)絡(luò)，以揭示特定研究領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)[6]，其所繪制的知識圖譜既是可視化的知識圖形，又是序列化的知識譜系，具有“圖”和“譜”的雙重性質(zhì)與特征，可以顯示知識單元之間動態(tài)、交叉、演化等諸多隱含的復雜關(guān)系[7]。目前，知識圖譜已被廣泛應用于醫(yī)學[8－9]、經(jīng)濟學[10－11]、管理科學[12]、信息科學與圖書館學[13－14]、教育教學研究[15]等各個學科領(lǐng)域。本研究通過對關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析及聚類分析來探討新生兒NEC的研究熱點，通過關(guān)鍵詞突變分析及時區(qū)視圖分析來追蹤新生兒NEC的研究趨勢。

2 結(jié)果

2.1 研究熱點分析

2.1.1 關(guān)鍵詞計量分析及共現(xiàn)分析 對納入的1 320篇新生兒NEC文獻中的關(guān)鍵詞進行詞頻統(tǒng)計，去除檢索主題詞及語義重復詞等不能提示研究熱點的關(guān)鍵詞后，出現(xiàn)頻率及中心性排名前10的關(guān)鍵詞如表1所示。關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜顯示，節(jié)點數(shù)N=211、連線數(shù) E=396、密度 Density=0．017 9，模塊值（Q 值）=0．795 2，平均輪廓值（S值）=0．709 2。由表1分析結(jié)果可知，新生兒NEC研究領(lǐng)域的熱點問題有極低的出生體重（82）、死亡率（82）、敗血癥（75）、益生菌（53）、危險因素（53）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（53）、生長發(fā)育（51）、喂養(yǎng)不耐受（46）、布洛芬（45）、回腸造口術(shù)（38）；新生兒重癥監(jiān)護病房（0．74）、死亡率（0．39）、自發(fā)性腸穿孔（0．39）、胎頭雙頂徑（0．38）、乳鐵蛋白（0．35）、手術(shù)（0．34）、低出生體重（0．34）、胎齡（0．30）、PI（0．30）、穿孔（0．29）。以上僅是對高頻關(guān)鍵詞及高中心性關(guān)鍵詞的計量統(tǒng)計，還需進一步研究關(guān)鍵詞之間的隱性聯(lián)系。

2.1.2 關(guān)鍵詞聚類分析 通常利用高頻關(guān)鍵詞的聚類來分析一個研究領(lǐng)域的熱點[16]，CiteSpace聚類結(jié)果顯示，共聚為14個類別。結(jié)合高被引文獻，通過二次文獻法進一步分析，歸納出14個聚類中7個主要聚類，即#2低出生體重、#3Toll樣受體4、#4維生素A、#9危險因素、#11機械通氣、#12母乳、#13腸扭轉(zhuǎn)，這7個主要聚類所反映的研究內(nèi)容即為新生兒NEC研究領(lǐng)域的研究熱點。其中，聚類#2的關(guān)鍵詞主要包括：低出生體重、死亡率、發(fā)病率、早產(chǎn)、炎癥、支氣管發(fā)育不良等；聚類#3的關(guān)鍵詞主要包括：微生物組、Toll樣受體4、抗生素、穿孔、腸、動物模型等；聚類#4的關(guān)鍵詞主要包括：新生兒重癥監(jiān)護室、腸道菌群、早產(chǎn)新生兒、感染、并發(fā)癥、喂養(yǎng)等；聚類#9的關(guān)鍵詞主要包括：新生兒、早產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、危險因素、結(jié)局、預防等；聚類#11的關(guān)鍵詞主要包括：呼吸窘迫綜合征、小于胎齡兒、自發(fā)性腸穿孔、產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇、磁共振成像等；聚類#12的關(guān)鍵詞主要包括：早產(chǎn)兒、母乳、營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)等；聚類#13的關(guān)鍵詞主要包括：益生菌、雙歧桿菌、腸旋轉(zhuǎn)不良、嬰兒、腸扭轉(zhuǎn)等。

2.2 研究趨勢分析

2.2.1 關(guān)鍵詞突變分析 突變強度最高的21個關(guān)鍵詞見圖1，以“ibuprofen”為例，其爆發(fā)率為 4．086 2，時間跨度為 2000—2012年，說明該詞在2000到2012年間處于學界關(guān)注的重點領(lǐng)域，2012年后漸漸不被關(guān)注。所以，那些進入研究中心時間晚且到2018年尚未結(jié)束的關(guān)鍵詞就代表了本研究領(lǐng)域的研究前沿和趨勢，如“breast milk”“nutrition”“infant”“microbiome”時間跨度均為2016—2018年，未來尚有很大的關(guān)注度和研究空間。

2.2.2 關(guān)鍵詞時區(qū)視圖分析 為更加直觀地顯示時間軸上新生兒NEC領(lǐng)域的研究趨勢，通過CiteSpace的“Timezone View”功能進行時區(qū)視圖分析，時區(qū)視圖由作為時區(qū)的垂直條帶組成，時區(qū)按時間順序從左到右排列，這樣一個研究前沿就指向了它的知識基礎(chǔ)[6]。結(jié)果顯示（見圖2）：研究前期即開始批量出現(xiàn)新生兒NEC研究文獻時，主要側(cè)重新生兒NEC臨床表現(xiàn)及危險因素研究，隨著時間的推移，越來越多的危險因素得到證實，相應的預防、治療措施也不斷完善，新生兒NEC的預后或者說短期、長期結(jié)局也更加明確。值得注意的是，早在研究初期就出現(xiàn)了“腸道菌群”及“益生菌”等相關(guān)研究，但到現(xiàn)在其在臨床應用中的有效性和安全性仍存在較大爭議。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)在新生兒NEC發(fā)病中起重要作用，探究腸道微生態(tài)改變與新生兒NEC的相關(guān)性有助于其早期診斷及嚴重程度的預測。益生菌在降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率和病死率中的作用也受到了業(yè)界廣泛關(guān)注。

圖1 突變強度最高的21個關(guān)鍵詞

圖2 關(guān)鍵詞時序圖譜

3 討論

3.1 危險因素研究

3.1.1 早產(chǎn)與極低出生體重 NEC是早產(chǎn)兒和新生兒最常見的胃腸道疾病[4]，其中早產(chǎn)兒被定義為小于37周妊娠的分娩[17]。NEC的發(fā)病率及病死率與早產(chǎn)兒胎齡及出生體重呈負相關(guān)[18]，5%～12%的極低出生體重嬰兒會患NEC，其中20%～40%的患兒會接受手術(shù)，25%～50%的患兒會最終死亡[19]，且極小早產(chǎn)兒的死亡率可達42%[4]，并且因NEC而需要手術(shù)的極低出生體重嬰兒的總體死亡率近年來并沒有下降[20]。

3.1.2 母乳喂養(yǎng)與營養(yǎng) 不同類型的營養(yǎng)可能影響NEC的發(fā)病或進展，研究表明，嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)也是NEC發(fā)展的一個危險因素，90%的NEC患兒在出生后的頭幾天都喝過配方奶[4]。早產(chǎn)兒由于胃腸和免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易發(fā)生NEC，純母乳飲食在許多方面彌補了這些不成熟的系統(tǒng)，如降低胃pH值、增強腸蠕動、降低上皮通透性、改變細菌群的組成[21]。然而，目前尚不清楚為什么母乳與NEC發(fā)病率較低有關(guān)，也不清楚為什么一些只吃母乳的嬰兒仍然會發(fā)生NEC[19]。

3.1.3 腸道菌群與益生菌 腸道微生物群落，尤其是細菌群落，長期以來一直被懷疑在NEC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用[22]。與足月出生的嬰兒相比，早產(chǎn)嬰兒的糞便微生物多樣性減少，分類群的數(shù)量（豐富度）減少[23－24]。正常的腸道微生物群從嬰兒出生起就開始促進腸道功能的發(fā)育、培養(yǎng)免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)和維持腸道屏障功能、預防感染及促進食物的耐受性，而破壞了正常、穩(wěn)定的腸道微生物群會促進如NEC、炎癥性腸病、肥胖、自身免疫性疾病等疾病發(fā)生發(fā)展[25]。近年來，大量研究表明，提供益生菌可維護腸道菌群平衡，從而預防NEC的發(fā)生。值得注意的是，益生菌的臨床益處主要取決于菌種的選擇、給藥劑量和給藥時間、在胃腸道中的保存及益生菌組合等[25]，但由于益生菌發(fā)揮作用的機制尚不明確等各種各樣的原因，其因果關(guān)聯(lián)大多都未得到證實，因此益生菌在早產(chǎn)兒中使用的有效性和安全性仍存在爭議。進一步研究優(yōu)化使用菌種、劑量、給藥周期及持續(xù)時間，確認微生物群與疾病之間的聯(lián)系對預防或治療早產(chǎn)兒NEC至關(guān)重要。

3.1.4 其他 除上述提到的因素外，早產(chǎn)兒心臟、呼吸、胃腸和免疫系統(tǒng)發(fā)育不全都會增加患NEC的風險[19]。并且在分娩前或分娩時血流量不足可能導致胎兒缺血，從而導致NEC[26]。此外有研究表明，腸道微生物群在分娩前有可能發(fā)育[27]，因此，分娩方式對NEC及腸道微生物群相關(guān)變化的影響可能是復雜的、多因素的[26]。最后，特定地區(qū)特有的種族、種族和遺傳因素對某些嬰兒來說可能是不可改變的危險因素。

3.2 臨床表現(xiàn)及診斷研究

3.2.1 臨床表現(xiàn) 新生兒NEC的主要癥狀包括腹脹、嘔吐和血便，主要病理表現(xiàn)為早產(chǎn)兒小腸和結(jié)腸部分或廣泛壞死[28]，其中嬰兒開始進食后出現(xiàn)的第一個癥狀通常是營養(yǎng)不良、腹脹或腹部不適、胃排空延遲、胃潴留和嘔吐；晚期常見癥狀有臉紅、腹壁腫脹和腹壁阻力等。此外，幾乎所有新生兒的外周循環(huán)都有所減少，并且可能會出現(xiàn)呼吸暫停加重、心動過緩、嗜睡和體溫不穩(wěn)定等非特異性癥狀[29]。但到目前為止，NEC的確切病理生理學尚未建立[30]。有研究表明，回腸造口術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達80．3%，并且大多數(shù)病例出現(xiàn)了一種以上的并發(fā)癥，不過這些并發(fā)癥大多是輕微的，不需要額外的手術(shù)治療[31]。

3.2.2 診斷 NEC的診斷是一個挑戰(zhàn)，通常是基于非特異性的臨床癥狀，再結(jié)合使用Bell標準。雖然NEC的診斷尚無特異性的診斷生物標志物，但實驗室檢查與體格檢查和影像學檢查相結(jié)合，有助于證實NEC的診斷[32]。腹部X線片是目前診斷NEC的常用標準，但對早期NEC的診斷具有很大的局限性[33]。與此同時，近年來腹部超聲逐漸應用于NEC的早期診斷，其顯示出了方便、實時、動態(tài)等優(yōu)點[28]，具有良好的應用前景。其他常見的實驗室診斷包括C反應蛋白（CRP）升高、血小板減少、代謝性酸中毒、高血糖或低血糖和電解質(zhì)失衡等[34]。

3.3 預后與結(jié)局研究

在NEC治療中，不同醫(yī)療機構(gòu)的存活率不同，也取決于活腸的數(shù)量，且在NEC的幸存者中，也常伴隨出現(xiàn)并發(fā)癥或長期后遺癥，如敗血癥、手術(shù)切口感染、腹腔膿腫、腸狹窄、短腸綜合征及神經(jīng)發(fā)育障礙等。在最極端的情況下，整個腸道都可能受到NEC的影響，并且以往這些患者都是接受安慰措施，預期壽命不會很長，但現(xiàn)在情況已不同，隨著專門從事腸外營養(yǎng)長期護理、腸衰竭相關(guān)肝病和肝/腸移植的短腸項目的形成，這些患者越來越多地存活下來，并過上有意義的生活[35]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，對NEC預后因素的高質(zhì)量研究很少，許多預后文獻中僅提到胎膜早破、剖宮產(chǎn)等是影響產(chǎn)婦或圍產(chǎn)期預后的因素，但對于新生兒NEC常見的臨床危險因素，如臍帶、紅細胞輸血、H2受體阻滯劑和（高滲透）配方喂養(yǎng)卻沒有發(fā)現(xiàn)預后證據(jù)[36]。

3.4 治療與預防研究

每一個患有NEC的嬰兒，無論是懷疑的還是確診的，都應該接受相同的醫(yī)療管理[34]，治療范圍取決于其嚴重程度，從保守治療方法到手術(shù)切除受影響的腸道部位[30]。但手術(shù)干預高度依賴腸道損傷的程度，并且?guī)缀跛谢颊叨夹枰志玫闹行撵o脈通路來進行醫(yī)療管理和腸外營養(yǎng)管理，如果需要進行重要的腸切除，應考慮放置腸管。然而，NEC仍是小兒短腸綜合征的主要病因，因此更多的現(xiàn)代外科文獻提倡進行有限切除和多角度剖腹手術(shù)，以便進行充分的復蘇和腹部減壓，最大限度地提高初次手術(shù)時邊緣腸存活和被挽救的可能性[35]。

快速的發(fā)病、爆發(fā)性進展和有限的治療選擇使得在NEC發(fā)病前有效的預防顯得格外重要[37]。有研究表明，母乳喂養(yǎng)[38]、常規(guī)補充乳酸桿菌GG聯(lián)合牛乳鐵蛋白[39]等可減少NEC的發(fā)生及死亡并改善早產(chǎn)兒的預后。但直接給早產(chǎn)兒服用益生菌并非沒有風險，早產(chǎn)兒不成熟的免疫系統(tǒng)使他們很容易受到有益細菌的攻擊[40]。總的來說，治療或預防NEC的方法非常有限，迫切需要新的安全、有效的療法，以滿足臨床需要。

總之，新生兒NEC研究已取得一定的成果，但還面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。NEC病因復雜，危險因素多樣化，確切病理生理學尚未建立，加上早期臨床癥狀通常的非特異性，目前的診斷方法對早期NEC的診斷具有很大的局限性，并且保守治療及手術(shù)治療的病死率或并發(fā)癥發(fā)生率仍舊較高，盡管不斷有研究表明母乳喂養(yǎng)、腸道菌群干預等可以有效預防新生兒NEC的發(fā)生或改善其結(jié)局與預后，但其作用機制、安全性以及具體的干預菌種、劑量、給藥周期及持續(xù)時間等都還未完全明確。