王瑞芬，韓永良，徐 曉，汪亮亮，魏淑飛

惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤 （malignant peripheral nerne sheath tumors，MPNST）是起源于外周神經(jīng)鞘的具有侵襲性的軟組織惡性腫瘤［1］，占軟組織腫瘤的 6%［2］，發(fā)病率為 0.001%［3，4］，通常發(fā)生于 軟組 織深部，超過(guò)50%病例來(lái)源于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis Type Ⅰ，NFI）［5］， 由 于 MPNST組織學(xué)形態(tài)并不特異，而且缺乏敏感性和特異性的免疫標(biāo)志物，特別是對(duì)于無(wú)神經(jīng)纖維瘤病史的患者，MPNST的診斷更加困難，并且與良性周圍神經(jīng)鞘膜瘤的鑒別診斷也面臨巨大的挑戰(zhàn)，筆者收集4例MPNST病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)綜合分析該病的臨床病理特點(diǎn)、免疫組化以及鑒別診斷，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，以避免過(guò)度診斷。

1 資料與方法

1.1一般資料收集九江學(xué)院附屬醫(yī)院手術(shù)病例3例，九江市第一人民醫(yī)院手術(shù)病例1例的臨床病理資料，切片及蠟塊等材料。

1.2方法標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定、取材、脫水、包埋、切片及HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用Envision 兩步法， 所用抗體 S-100、PGP9.5、EMA、CD31、CD34、SMA、BCL-2、CD99、Desmin、CD68、NSE、AE1/AE3、Calponin、INI-1、Vimentin、Ki-67 均購(gòu)自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，操作方法按試劑說(shuō)明書進(jìn)行，所有切片均由兩名高級(jí)職稱醫(yī)師閱片并確診。

2 結(jié)果

2.1臨床資料4例病例發(fā)病年齡20～66歲，1例發(fā)生于肩甲區(qū)，1例發(fā)生于胸腔，1例發(fā)生于小腿比目魚肌內(nèi)，1例發(fā)生于腹膜后。見表1。

2.2病理特點(diǎn)大部分腫瘤邊界不清，腫瘤最大直徑4～18 cm，平均直徑9 cm，切面實(shí)性，灰白色、灰黃色或灰紅色，質(zhì)地中等（圖1）。局灶可見點(diǎn)狀出血及壞死，所有病例均未見鈣化。鏡下觀察：腫瘤細(xì)胞呈梭形、短梭形或橢圓形，部分細(xì)胞核輕度不規(guī)則，核深染，部分染色質(zhì)較細(xì)膩，部分細(xì)胞核仁可見，排列可見細(xì)胞豐富區(qū)和疏松區(qū)，兩個(gè)區(qū)域交替分布，局部區(qū)域呈束狀或假菊形團(tuán)狀排列（圖2，圖3），核分裂象可見，間質(zhì)黏液變性，部分區(qū)域可見小片出血壞死，其中1例可見細(xì)胞呈上皮樣分化（圖4）。

2.3免疫組化1例S-100彌漫一致陽(yáng)性（圖5），1例弱陽(yáng)（圖 6），2 例灶陽(yáng)（圖 7）；3 例檢測(cè)了 EMA，其中1例灶陽(yáng)性（圖7）；4例均進(jìn)行了CD31及CD34染色，均表現(xiàn)為血管陽(yáng)性，三例檢測(cè)了CD99，并且均有不同程度陽(yáng)性表達(dá)，其余免疫標(biāo)志灶陽(yáng)或陰性。

表1 4例惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤的臨床病理特點(diǎn)

圖1 病例3小腿比目魚肌內(nèi)大體圖像

圖4 病例3病理圖像

圖2 病例1病理圖像

圖5 病例1病理圖像

圖3 病例1病理圖像

圖6 病例3病理圖像

圖7 病例3病理圖像

2.4隨訪1例于隨訪4年，出現(xiàn)了背部及前后縱隔的轉(zhuǎn)移，其余3例隨訪1～2年，均未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

3 討論

MPNST為惡性程度非常高的軟組織腫瘤，曾被稱為神經(jīng)纖維瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤或神經(jīng)源性肉瘤等，WHOⅢ～Ⅳ級(jí)，通常所說(shuō)的MPNST都是指的高級(jí)別肉瘤，是一種比較少見的梭形細(xì)胞肉瘤，2016版WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將MPNST分為上皮型和神經(jīng)束膜分化兩個(gè)亞型［6］，約50%的病例起源于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病，約10%可由放療引起，由于該病的組織學(xué)特征并不特異，其診斷比較困難，一般認(rèn)為診斷該病變要符合下列條件之一：（1）腫瘤起自于NFI，特別是叢狀神經(jīng)纖維瘤病，少數(shù)情況下可發(fā)生于彌漫性神經(jīng)纖維瘤；（2）腫瘤起自周圍神經(jīng)；（3）從良性神經(jīng)腫瘤發(fā)展而來(lái)，特別是神經(jīng)纖維瘤病，少數(shù)情況下起自于上皮樣神經(jīng)鞘瘤；（4）患者雖不伴有NFI，但腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)形態(tài)與大多數(shù)MPNST相同，免疫組化和（或）電鏡觀察也提示瘤細(xì)胞具有施萬(wàn)細(xì)胞分化［7］。

3.1臨床病理特點(diǎn)MPNST多發(fā)生于成年人，而兒童及青少年也可以發(fā)生，臨床表現(xiàn)差異較大，有研究報(bào)道，發(fā)病年齡 30～60 歲，男女比例約為 2.5∶1［8］，病變多發(fā)生于臀部、四肢、軀干、背部等。臨床常表現(xiàn)為局部增大的腫塊，部分可伴有壓迫引起的疼痛，以及神經(jīng)壓迫引起的運(yùn)動(dòng)及感覺功能障礙，病程相對(duì)較長(zhǎng)，多發(fā)生于深部軟組織。腫瘤體積一般較大，直徑多＞5 cm，大體為梭形或圓形腫物，切面灰白、灰黃色，可伴有出血壞死，部分病例腫瘤表面可見厚薄不一的纖維包膜。筆者共收集4例，年齡20～66 歲，男 2 例，女 2 例，男女比例為 1∶1，發(fā)生于軀干1例，四肢1例，胸腔1例，腹膜后1例，腫瘤最大直徑4～18 cm，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.2組織學(xué)形態(tài)特征MPNST相對(duì)比較復(fù)雜，大體呈切片灰白灰紅色，質(zhì)地較嫩，可伴有囊性變及壞死，組織學(xué)形態(tài)多樣，多數(shù)腫瘤由排列呈束狀、編制狀或者柵欄狀的梭形細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞也可呈胖梭形或橢圓形，胞質(zhì)較豐富，細(xì)胞核深染，染色質(zhì)較細(xì)膩，呈逗點(diǎn)狀或蝌蚪狀，核膜不規(guī)則。腫瘤常呈彌漫性生長(zhǎng)或者是細(xì)胞疏松區(qū)及致密區(qū)交替分布，血管較豐富，疏松區(qū)腫瘤細(xì)胞常圍血管生長(zhǎng)，并且腫瘤細(xì)胞突入血管內(nèi)。部分病例腫瘤細(xì)胞可呈菊形團(tuán)樣排列，間質(zhì)中可見膠原變性、透明變性及黏液變性，腫瘤細(xì)胞可沿神經(jīng)纖維浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，MPNST多數(shù)為高級(jí)別腫瘤，核分裂象易見［9］，通常＞4個(gè)/10 HP，約60%病例可見壞死，部分病例也可呈血管外皮瘤樣、平滑肌、骨或橫紋肌等分化。

3.3免疫組化S-100是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及其衍生的腫瘤細(xì)胞中，在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)［10］，有研究顯示，約84.4%的病例S-100呈不同程度的陽(yáng)性，并且在NF1惡變的患者中，S-100 的陽(yáng)性率更高，約 98%［11］，一般情況下，腫瘤分化越低、惡性程度越高，S-100表達(dá)率就越低，因此，S-100陰性的MPNST病例，診斷更加困難。約58%的病例Ki-67增值指數(shù)＞20%，但在NF1惡變的患者中約96.7%的患者Ki-67增值指數(shù)低于5%，有研究表明H3K27me3免疫組化可以有助于MPNST與其他類型肉瘤的鑒別診斷，H3K27me3在良性神經(jīng)纖維瘤中不表達(dá)，而在H3K27me3的失表達(dá)多見于高級(jí)別MPNST，但是該標(biāo)志物作為MPNST 特異性標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究證實(shí)［12，13］。

3.4鑒別診斷因MPNST組織學(xué)形態(tài)并不特異，但是治療方式及預(yù)后卻相差巨大，所以MPNST需要同以下梭形細(xì)胞腫瘤鑒別是非常有必要的。（1）細(xì)胞性神經(jīng)鞘瘤。因兩者組織學(xué)形態(tài)及免疫組化結(jié)果都有重疊，但是兩者的生物學(xué)行為完全不同，所以兩者需鑒別，與MPNST不同的是細(xì)胞性神經(jīng)鞘瘤不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且5年生存率為100%，而MPNST的5年生存率顯著降低。另外，細(xì)胞性神經(jīng)鞘瘤周圍可見包膜，包膜下可見豐富的淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而MPNST通常沒有包膜，或可見厚薄不一的包膜，腫瘤界限不清，腫瘤細(xì)胞周圍血管生長(zhǎng)，并且具有突入血管等侵犯血管現(xiàn)象，免疫組化MPNST不表達(dá)SOX10，NF及P16，而表達(dá)EGFR，并且約80%表達(dá)p577NTR，但細(xì)胞性神經(jīng)鞘瘤只有約31%表達(dá)，KI-67有一定的指導(dǎo)意義，到Ki-67 增值指數(shù)大于 20%時(shí)，提示 MPNST［9］。 （2）孤立性纖維性腫瘤。腫瘤細(xì)胞多為梭形，腫瘤組織內(nèi)可見多量不規(guī)則的裂隙或鹿角樣血管，腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD34、CD99、STAT6，而不表達(dá) S-100、SOX10 等神經(jīng)源性標(biāo)志物。（3）纖維肉瘤。腫瘤細(xì)胞形態(tài)以梭形為主，組織學(xué)形態(tài)與MPNST非常相似，但免疫組化腫瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin，不表達(dá)S-100，而MPNST除了表達(dá)vimentin外，S-100等神經(jīng)標(biāo)志物也不同程度表達(dá)。（4）梭形細(xì)胞型滑膜肉瘤。腫瘤細(xì)胞多為梭形，并且部分滑膜肉瘤腫瘤細(xì)胞也可以表達(dá)S-100，因此需與MPNST鑒別?；と饬黾?xì)胞表達(dá)AE1/AE3、EMA、Bcl-2和 CD99等，并且分子遺傳學(xué)檢測(cè)在X染色體存在染色體異位t（X；18），并且可檢測(cè)到SS18-SSX1/2基因融合。（5）富于細(xì)胞的神經(jīng)纖維瘤。部分病例局灶可見細(xì)胞比較豐富，偶爾可見到核分裂象，但是不足以診斷MPNST，S-100及p53的表達(dá)可參考，因此對(duì)富于細(xì)胞的神經(jīng)纖維瘤需要多取材，以確定有無(wú)MPNST區(qū)域。（6）平滑肌肉瘤。腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)梭形或胖梭形，細(xì)胞核雪茄狀，胞質(zhì)嗜酸性，免疫組化表達(dá)SMA、desmin等肌源性標(biāo)記，不表達(dá)神經(jīng)源性標(biāo)記。梭形細(xì)胞型胚胎性橫紋肌肉瘤：其組織學(xué)形態(tài)與MPNST有重合，但免疫組化可特異性表達(dá)Myogenin及MyoD1等。（7）胃腸道間質(zhì)瘤。當(dāng)MPNST發(fā)生在腹腔時(shí)需要胃腸道間質(zhì)瘤鑒別，胃腸道間質(zhì)瘤表達(dá)CD117、CD34、DOG-1等，而MPNST不表達(dá)。

4 治療及預(yù)后

MPNST的治療方式以手術(shù)為主，輔助以大劑量化療及放射治療，但是MPNST的預(yù)后仍然很差，1年生存率 33%～75%，5 年生存率仍然＜50%［14］，局部復(fù)發(fā)率 55%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 32%［15］，MPNST預(yù)后的影響因素主要包括腫瘤大小、腫瘤位置的深淺及組織學(xué)分級(jí)。腫瘤越大，部位越深，組織學(xué)分級(jí)越高，其預(yù)后越差；當(dāng)腫瘤組織中出現(xiàn)壞死時(shí)，預(yù)后較差。