李增玉，郭 佳，于新宇

腦卒中是一種常見腦血管疾病，好發(fā)于40歲以上的人群，且男性發(fā)病率高于女性，部分患者在抗腦卒中治療后出現(xiàn)抑郁，對腦卒中的臨床療效及預(yù)后造成極大的影響，降低患者生活質(zhì)量［1，2］。目前，臨床治療腦卒中后抑郁 （post-stroke depression，PSD）患者的常規(guī)方案包括改善微循環(huán)，給予神經(jīng)營養(yǎng)等，但治療效果有限。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）近年來在治療難治性抑郁癥或帕金森伴抑郁等中發(fā)揮著重要作用［3，4］，且可有效減輕PSD抑郁癥狀，提高日常生活能力［5］。筆者選取醫(yī)院收治的74例PSD患者，探討患者血清單胺類、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥因子水平及應(yīng)用TMS的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018年1月—2019年6月筆者所在醫(yī)院收治的74例PSD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，經(jīng)頭顱CT或MRI掃描確診；（2）抑郁癥狀為首發(fā)，抑郁的診斷符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版［7］；（3）患者健康問卷（PHQ-9）評分≥5分；（4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并同意參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有抑郁或抗抑郁藥物治療史者；（2）合并嚴(yán)重心肺或其他臟器功能障礙的患者；（3）體內(nèi)有金屬異物或植入特殊裝置者；（4）有明顯失語及智能障礙不能順利完成相關(guān)檢查的患者。將上述患者隨機(jī)分為對照組與干預(yù)組各37例。其中，對照組男22例，女15例；年齡 46～77 歲，平均（55.09±6.13）歲。 干預(yù)組男20 例，女 17 例；年齡 44～74 歲，平均（54.79±7.15）歲。兩組患者性別和年齡的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者病程、受教育年限、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組均給予常規(guī)藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練。常規(guī)藥物治療包括調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、控制血糖血壓、抗血小板聚集，鹽酸氟西汀膠囊（禮來蘇州制藥有限公司，20 mg/片，頓服，1次/d）?？祻?fù)訓(xùn)練由1名專業(yè)康復(fù)治療師給予偏癱肢體綜合康復(fù)治療，1次/d，40 min/次，5 d/周，共 12 周。對照組采取常規(guī)治療，包括腦細(xì)胞營養(yǎng)及改善微循環(huán)等。干預(yù)組在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療，采取磁場刺激儀YRD CCY-1（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司）刺激患者左側(cè)前額葉，頻率0.5 Hz，刺激強(qiáng)度0.72 T，脈沖時(shí)限100 s，以刺激30 s為1個(gè)序列，每日進(jìn)行1個(gè)序列的刺激，5 d為1個(gè)療程，1個(gè)療程后休息2 d，接著第2個(gè)療程，共治療4個(gè)療程，即4周時(shí)間。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法治療前后采用PHQ-9抑郁量表、改良Barthel指數(shù)量表（MBI）進(jìn)行調(diào)查。PHQ-9抑郁量表為評定患者抑郁程度的量表，以4分為界限，＞4分者診斷為抑郁。MBI為評價(jià)患者日常生活能力的量表，正常100分，得分越低，生活功能障礙越嚴(yán)重。分別于治療前1 d和治療后4周，取兩組患者清晨空腹肘前外周血5 ml，經(jīng)抗凝后于室溫下靜置1 d，分離血清，取其上清液，于醫(yī)用低溫冰箱中以-80℃凍存待測。采用高效液相色譜法對患者血清單胺類及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量進(jìn)行檢測，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括甘氨酸（glycine，Gly）和谷氨酸（glutamate，Glu）；采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者血清炎癥因子的水平進(jìn)行檢測，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及白介素-6（interleukin-6，IL-6）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示并采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較相比治療前，兩組患者治療后血清DA、5-HT及NE的水平均顯著上升（P＜0.05）；相比對照組，干預(yù)組治療后血清DA、5-HT及NE的水平均顯著上升（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前和治療后4周血清Gly和Glu含量的比較治療后4周，兩組患者血清Gly的含量較治療前均顯著增多，Glu的含量較治療前均顯著減少（P＜0.05）；與對照組相比，干預(yù)組治療后血清Gly含量顯著增多，Glu含量顯著減少（P＜0.05）。見表2。

表1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較（±s）

表1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 DA（g/L） 5-HT（g/L） NE（ng/L）對照組（n=37）治療前 122.56±17.48 220.95±24.53 31.49±5.86治療后 4周 158.09±18.60＊ 271.09±29.47＊ 49.70±6.52＊干預(yù)組（n=37）治療前 122.01±16.58 222.05±23.37 30.09±4.63治療后 4 周 191.73±20.16＊# 326.87±35.63＊# 62.16±7.60＊#

表2 2組患者治療前和治療后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比較（±s，mmol/L）

表2 2組患者治療前和治療后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比較（±s，mmol/L）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 Gly Glu對照組（n=37）治療前 1.89±0.30 23.08±3.15治療后4周 2.19±0.33＊ 19.57±2.69＊干預(yù)組（n=37）治療前 1.92±0.28 22.79±2.95治療后 4 周 2.86±0.41＊# 12.86±2.59＊#

2.3 2組患者治療前和治療后4周血清TNF-α、IL-1β及IL-6含量的比較與治療前相比，兩組患者治療后血清TNF-α、IL-1β及IL-6的含量均顯著減少（P＜0.05），且干預(yù)組較對照組均顯著減少（P＜0.05）。見表 3。

表3 2組患者治療前和治療后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比較（±s，ng/L）

表3 2組患者治療前和治療后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比較（±s，ng/L）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 TNF-α IL-1β IL-6對照組（n=37）治療前 37.06±5.14 39.89±5.47 15.09±2.53治療后 4周 30.01±4.37＊ 31.85±4.85＊ 10.58±2.42＊干預(yù)組（n=37）治療前 36.59±4.83 38.77±4.63 14.86±3.17治療后 4 周 24.97±4.53＊# 21.95±3.65＊# 7.84±1.55＊#

2.4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較治療前2組PHQ-9評分及MBI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。 治療第 12 周末，干預(yù)組及對照組PHQ-9評分及 MBI評分均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且干預(yù)組評分優(yōu)于對照組（P＜0．05）。 見表 4。

3 討論

據(jù)報(bào)道［8］，PSD在腦卒中治療后患者總數(shù)中約占30%，這與患者個(gè)體心態(tài)改變及腦組織受損等因素密切相關(guān)，并且隨著PSD病情的加重，患者日常生活自理能力及生活質(zhì)量明顯下降。目前，有關(guān)PSD的發(fā)病機(jī)制主要包括遺傳變異學(xué)說、內(nèi)源性機(jī)制學(xué)說 （神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)及神經(jīng)解剖學(xué)）、致炎因子作用及反應(yīng)源機(jī)制學(xué)說等，但確切的發(fā)病機(jī)制尚未定論［9］。既往常規(guī)治療方案如神經(jīng)營養(yǎng)等難以有效提高PSD患者的臨床療效，而TMS是目前治療原發(fā)性或繼發(fā)性抑郁癥患者的重要方法，通過一定強(qiáng)度的時(shí)變磁場可對腦組織產(chǎn)生興奮作用，可刺激目的性運(yùn)動(dòng)反射弧及感覺運(yùn)動(dòng)突觸功能，有效發(fā)揮改善抑郁患者大腦內(nèi)生理過程的作用［10］。簡言之，TMS是基于時(shí)變磁場以發(fā)揮興奮腦組織的方法之一，其在不同頻率重復(fù)刺激下可起到調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能的作用。TMS的治療機(jī)制在于其對雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性具有良好的調(diào)節(jié)作用，可刺激邊緣系統(tǒng)DA及紋狀體釋放，增加NE及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)含量，同時(shí)具有擴(kuò)張腦血管作用，改善局部腦血流，促進(jìn)腦代謝［11］。

表4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較（±s）

表4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n對照組 37干預(yù)組 37 t值 -P值 -PHQ-9評分 MBI評分治療前 治療前 治療后17.42±1.63 37.55±5.58 51.24±5.28＊18.03±1.74 38.57±3.54 67.36±5.21＊#1.556 0.938 13.218 0.124 0.351 0.000治療后13.52±1.34＊9.61±0.93＊#14.581 0.000

TMS對多種抑郁性疾病患者的治療具有確切的臨床療效，但目前國內(nèi)有關(guān)其導(dǎo)致血清學(xué)指標(biāo)改變的相關(guān)研究報(bào)道并不多見。腦卒中病灶可直接引起神經(jīng)元細(xì)胞損傷，使得DA、5-HT及NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少，而這些神經(jīng)遞質(zhì)水平下降在一定程度后可引起患者出現(xiàn)緊張、不安、恐慌、焦慮及抑郁等不良情緒［12，13］。該研究結(jié)果表明，TMS 治療具有增加PSD患者體液單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的作用，有助于減輕抑郁等負(fù)性情緒，調(diào)整良好的心理狀態(tài)。

腦卒中治療后出現(xiàn)抑郁的主要原因在于腦卒中病灶組織周圍出現(xiàn)抑制性/興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常，如Gly等抑制性氨基酸水平下降，而Glu等興奮性氨基酸水平升高，其表達(dá)異常程度與患者腦組織損傷程度密切相關(guān)［14］。該結(jié)果表明，TMS治療具有改善PSD患者氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用，從而有助于恢復(fù)患者腦組織功能。

致炎因子的作用與PSD的發(fā)生及發(fā)展過程密切相關(guān)。已有國內(nèi)研究報(bào)道［15］，相比無抑郁癥的腦梗死患者，PSD患者血清炎癥因子IL-1及IL-6水平明顯上升，結(jié)果表明IL-1及IL-6等炎癥因子表達(dá)異?？赡茉赑SD的發(fā)生及發(fā)展過程中起到重要作用。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)在促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起到重要作用，而發(fā)生腦卒中后打破大腦與免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，大量免疫細(xì)胞被激活，進(jìn)而可誘導(dǎo)炎性感染。有研究報(bào)道［16，17］，抑郁患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)可能被阻滯。該研究結(jié)果表明，經(jīng)TMS治療具有改善PSD全身炎癥反應(yīng)的作用。分析其原因，可能與TMS具有改善并維持體內(nèi)免疫狀態(tài)的作用，這可能是TMS具有減輕PSD病情的主要機(jī)制。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激治療不僅可促進(jìn)PSD患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌，改善抑制性/興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，而且可有效減輕全身炎癥反應(yīng)。