朱梅桂，蔣建勤

（中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210000）

吳茱萸為植物吳茱萸Evodia rutaecarpa（Juss.）Benth.、石虎 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.offficinalis（Dode）Huang或疏毛吳茱萸 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.bodinieri（Dode）Huang的干燥近成熟果實(shí)［1］。在我國(guó)分布較為廣泛，主產(chǎn)地在貴州、湖南、浙江、江西、廣西等地，生物堿是吳茱萸中的主要生理活性成分，根據(jù)其母核結(jié)構(gòu)分為吲哚類(lèi)生物堿、喹諾酮類(lèi)生物堿及其他類(lèi)生物堿。本文對(duì)近期吳茱萸中的生物堿類(lèi)化學(xué)成分及其藥理活研究動(dòng)態(tài)進(jìn)行綜述，以期為吳茱萸的深入研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 生物堿類(lèi)化學(xué)成分

1.1 吲哚類(lèi)生物堿

從吳茱萸中分離出的吲哚類(lèi)生物堿主要有吳茱萸堿 （evodiamine）、吳茱萸次堿 （rutecarpine）、羥基吳 茱萸 堿 （hydroxyevodiamine）、雷 特西 寧（rhetsinine）、羧基吳茱萸堿 （carboxyevodiamine）、吳茱萸新堿 （evodiaxinine）［2］、甲酰二氫吳茱萸次堿 （formyldihydrorutaecarpine）、二氫吳茱萸次堿（dihydrorutaecarpine）、吳茱萸酰胺甲 ［Ⅰ］ （goshuyuamide-Ⅰ）、吳茱萸酰胺乙 ［Ⅱ］ （goshuyuamide-Ⅱ）、吳茱萸酰胺 ［Ⅲ］（goshuyuamide-Ⅲ）、吳茱萸酰胺 ［Ⅵ］ （goshuyuamide-Ⅵ）、去甲吳茱萸酰胺 ［Ⅳ］、N，N-二甲基-5-甲氧基色胺、卡波林 （β-carboline）［3］等。其中吳茱萸堿和吳茱萸次堿是吳茱萸的主要活性成分，對(duì)二者的研究較多，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 吳茱萸堿和吳茱萸次堿的結(jié)構(gòu)式

1.2 喹諾酮類(lèi)生物堿

吳茱萸中的喹諾酮類(lèi)生物堿有吳茱萸卡品堿（evocarpine）、二氫吳茱萸卡品堿 （dihydroevocarpine）、1-甲基-2-十五烷基-4（1H）喹諾酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十一烯基］ -4（1H）喹諾酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十五烯基］-4（1H）喹諾酮、1-甲基 -2-［（4Z，7Z）-4，7-十三烷二烯基］ -4（1H）喹諾酮、2-羥基-4-甲氧基-3-（3＇-甲基-2＇-丁烯基）-喹諾酮［4］等。Chen Ma等人從吳茱萸中分離得到一個(gè)新的喹諾酮類(lèi)生物堿 （化合物3見(jiàn)圖2）1-甲基-2-［（Z）-1-十一烯基］ -4（1H） -喹諾酮［5］。Yi-Heng Li等人從吳茱萸的甲醇提取物中分離出兩個(gè)新的喹諾酮類(lèi)生物堿化合物 （化合物4和5）［6］。

圖2 化合物3-5的結(jié)構(gòu)式

1.3 其他

吳茱萸中還發(fā)現(xiàn)有 dl-去甲烏藥堿 （higenamine）、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺 （N-methylanthranylamide）、辛內(nèi)弗林 （synephrine）［7］等其他類(lèi)生物堿。Xiu-Li Su等［8］在吳茱萸中發(fā)現(xiàn)三種新的喹唑啉類(lèi)生物堿 （化合物6-8）。Li Y等［9］從吳茱萸的氯仿部位分離出3中新的生物堿，命名為Evollionines A～C（化合物9-11），其中9和11分別為吲哚類(lèi)生物堿、喹諾酮生物堿，10為喹唑啉二酮類(lèi)生物堿。見(jiàn)圖3。

圖3 結(jié)合物6-11的結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

生物堿為吳茱萸的主要藥理活性成分，其中吳茱萸堿和吳茱萸次堿的含量最高，因此其藥理活性多表現(xiàn)在吳茱萸堿和吳茱萸次堿上。研究表明吳茱萸生物堿具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用。

2.1 抗腫瘤作用

對(duì)吳茱萸生物堿抗腫瘤活性的報(bào)道主要集中在對(duì)吳茱萸堿的研究上，其機(jī)制包括抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。FU-SHU LI等人的研究揭示了吳茱萸堿對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116具有抗增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，這可能是與HIF-1α介導(dǎo)BMP9對(duì)p53的活性表達(dá)有關(guān)，吳茱萸堿通過(guò)上調(diào)生長(zhǎng)和分化因子BMP9而增強(qiáng)了抑癌因子p53的活性有關(guān)［10］。Biqiang Zhu等人首次研究了吳茱萸堿對(duì)膽管癌 （CCA）細(xì)胞的影響，結(jié)果表明吳茱萸堿能夠抑制CCA細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明吳茱萸堿對(duì)TFK-1裸鼠移植瘤有抑制作用，其機(jī)制可能與吳茱萸堿抑制IL-6／STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、上調(diào)蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶 （SHP-2）的表達(dá)水平有關(guān)［11］。Xiao-Long Yuan等人利用細(xì)胞學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析研究了吳茱萸堿對(duì)腎癌細(xì)胞的作用，結(jié)果表明吳茱萸堿在體外通過(guò)引導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G2／M期的方式引起細(xì)胞凋亡［12］。LI LIN等人研究探討了吳茱萸堿對(duì)人肺癌A549細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過(guò)多種方式如調(diào)節(jié)AKT／NF-κB和SHH／GLI1信號(hào)通路、阻滯細(xì)胞周期等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］。Qing Fang等人采用 CCK-8法、凋亡細(xì)胞分析法、小鼠異種移植模型、caspase活性測(cè)定法等方法，研究吳茱萸堿對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過(guò)內(nèi)源性凋亡途徑選擇性抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，提高其凋亡率［14］。

2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

吳茱萸次堿通過(guò)調(diào)節(jié)ERK1／2的表達(dá)、激活Nrf2／HO-1通路和抑制 JNK／p38 MAPK信號(hào)通路劑量依賴(lài)性地減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，并能夠抑制促炎因子的釋放減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激［15-16］。Si yu Zeng團(tuán)隊(duì)研究了吳茱萸次堿減輕大鼠高血壓性心肌肥厚的機(jī)制，結(jié)果表明吳茱萸次堿抑制大鼠腹主動(dòng)脈狹窄引起的心肌肥厚可能是通過(guò)抑制Nox4-ROS-ADAM17通路和過(guò)度激活ERK1／2途徑實(shí)現(xiàn)的［17］。吳茱萸次堿通過(guò)eIF3a／p27途徑、刺激降鈣素基因相關(guān)肽的釋放能夠減輕大鼠缺氧誘導(dǎo)的心室重構(gòu)，在心血管系統(tǒng)中的的作用值得重視［18］。

2.3 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

吳茱萸次堿對(duì)急性胰腺炎的損傷有保護(hù)作用，LU YAN等人利用大鼠模型研究了吳茱萸次堿對(duì)急性胰腺炎的作用，發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿通過(guò)激活VR1-of上調(diào)內(nèi)源性CGRP釋放、調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)等方式發(fā)揮其對(duì)急性胰腺炎的保護(hù)作用［19］。吳茱萸堿能夠抑制自發(fā)性肌肉收縮和L型鈣通道的激活，這表明吳茱萸堿通過(guò)介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)大鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，具有治療胃腸道疾病的潛在性［20］。

2.4 抗炎鎮(zhèn)痛

吳茱萸次堿抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的caspase-12和NF-κB途徑，可以減輕膿毒癥大鼠的巨噬細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)［21］。吳茱萸次堿還能夠抑制KEAP1-NRF2途徑改善結(jié)腸炎的癥狀［22］。Wen-Dong Zhang等人［23］研究了吳茱萸堿和吳茱萸次堿止痛的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿和吳茱萸次堿通過(guò)激活HEK293細(xì)胞上的TRPV1而劑量依賴(lài)性地減輕炎癥小鼠的神經(jīng)損傷和外周超敏反應(yīng)。吳茱萸堿能夠激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎性小體從而增強(qiáng)免疫抵抗細(xì)菌感染［24］。PeipeiWu等人的研究表明吳茱萸堿對(duì)神經(jīng)病理性疼痛具有抑制作用，是有潛力的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物［25］。

2.5 其他作用

吳茱萸堿能都降低咖啡引起的興奮和睡眠障礙程度，這和吳茱萸堿能夠逆轉(zhuǎn)咖啡因降低γ-氨基丁酸 （GABA）A受體亞單位的表達(dá)有關(guān)［26］。吳茱萸堿對(duì)骨質(zhì)疏松的斑馬魚(yú)具有治療作用，通過(guò)MMP3-OPN-MAPK途徑提高鈣、磷的含量、減輕斑馬魚(yú)的骨質(zhì)疏松癥狀［27］。

3 結(jié)語(yǔ)

生物堿類(lèi)化學(xué)成分為中藥吳茱萸的活性成分，是吳茱萸的研究熱點(diǎn)之一，但對(duì)其藥理的研究上多集中在吳茱萸堿和吳茱萸次堿，其他生物堿活性和機(jī)制尚不明確，因此對(duì)吳茱萸生物堿的開(kāi)發(fā)研究還有較長(zhǎng)的路要走。