桂婷，鄧姍，何永蘭，薛華丹

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，北京 100730)

異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)是指生育年齡非妊娠女性發(fā)生的急性或慢性的，與正常月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度、經(jīng)期出血量任何1項不符的，源自子宮腔的異常出血[1-4]。約9%～14%生育年齡的女性存在AUB的病癥[3]。2011年，國際婦產(chǎn)科學(xué)會(FIGO)提出PALM-COEIN分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)被廣泛用于幫助臨床醫(yī)生和研究者評估、診斷和處理AUB[1，5]。其中器質(zhì)性因素包括子宮內(nèi)膜息肉(AUB-P)、子宮肌腺癥(AUB-A)、子宮肌瘤(AUB-L)和子宮內(nèi)膜惡性病變(AUB-M)[6-7]，而非器質(zhì)性因素中以排卵障礙性異常子宮出血(AUB-O)最常見，其診斷主要依據(jù)月經(jīng)周期不規(guī)律的臨床表現(xiàn)。AUB-O既可以單獨存在，也可以合并其他器質(zhì)性因素或非器質(zhì)性因素同時存在。

子宮肌腺癥(adenomyosis，AM)的主要特點是在子宮肌層內(nèi)可見異位的子宮內(nèi)膜組織[1，2，8]。患者常常表現(xiàn)為月經(jīng)過多和痛經(jīng)，但也有1/3的患者沒有癥狀[9]。Sammour等[10]發(fā)現(xiàn)AM患者中有月經(jīng)過多和痛經(jīng)表現(xiàn)者分別約為63%和40%。然而，這兩種癥狀并不具有特異性，如果合并有子宮肌瘤和/或子宮內(nèi)膜息肉，AM是否為導(dǎo)致AUB的主要因素就很難鑒別，故而也有人認為AM似乎不是一種“疾病”，常是偶然的發(fā)現(xiàn)，而非癥狀的來源[11]。盡管如此，臨床處理AUB-A和AUB-O所采用的保守藥物治療方案非常相似[12]。非激素治療包括抗纖溶類和非甾體類抗炎藥物，這些藥物至多可以減少月經(jīng)血量的50%左右[8]。一線藥物治療方案主要包括大劑量的口服避孕藥或多劑量的高效孕激素[13-15]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)更適合長期改善月經(jīng)過多對生活質(zhì)量的影響[8]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)可以通過降調(diào)性腺軸誘導(dǎo)“假絕經(jīng)”使90%的女性閉經(jīng)，但其低雌激素效應(yīng)的副作用對患者的生活質(zhì)量也有很大影響，因此臨床應(yīng)用一般不超過6個月。手術(shù)干預(yù)只用于藥物治療效果不滿意的患者[16-17]。宮腔鏡手術(shù)及組織病理學(xué)診斷對于除外內(nèi)膜惡性病變很有必要[6-7]。

盡管有這么多種藥物治療方法，臨床上還是會遇到難治性出血的患者，即便在診刮病理除外惡性的情況下，仍無法解釋為何對激素治療不敏感，如同本文將要討論的病例。我們通過盆腔MRI的檢查獲得了更多信息，也積累了診治混合性AUB的經(jīng)驗，希望分享其中的心得，強調(diào)視AM為重要出血因素的重要性，而這種意識在先前對于沒有痛經(jīng)的AM患者診治中，常常被低估或忽略。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年9月至2018年7月北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的6名難治性AUB-O患者。難治性AUB的定義是除外子宮內(nèi)膜惡性病變后患者對足夠劑量的激素治療不敏感[2，8]。患者均表現(xiàn)為不可預(yù)測的陰道流血，出血時間和出血量不定，導(dǎo)致月經(jīng)過多和貧血，平均血紅蛋白濃度70 g/L(45～109 g/L)。所有患者的臨床信息均經(jīng)查閱門診和住院病歷獲得，包括發(fā)病年齡、主訴、臨床特點、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)、治療方案、臨床結(jié)局。

二、研究方法

1.超聲檢查：經(jīng)陰道超聲檢查均由有經(jīng)驗的超聲大夫完成，采用彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，5～9 MHz經(jīng)陰道探頭(iU22，Philips，荷蘭；Logiq 9，GE Healthcare，美國)。超聲檢查均有橫斷面和矢狀面兩個層面，主要特征包括子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度、子宮前后壁厚度、子宮肌層內(nèi)是否可見囊性空腔或者不均質(zhì)回聲。

2.MRI檢查：MRI檢查均由熟悉婦科疾病的有經(jīng)驗的放射科大夫完成。檢查采用3.0T MR掃描儀(Sigma，GE Healthcare，Waukesha，美國；Ingenia 3.0T CX，Philips，荷蘭)，相控陣體部線圈，采集子宮矢狀位、軸位、冠狀位T2加權(quán)序列(TR/TE，3 500～4 000 ms/90 ms，echo train length 16)，4 mm層厚和1 mm層間距。完成整個檢查需要15 min。結(jié)合帶大于12 mm和子宮肌層見高信號點提示AM[18-20]。

3.分類方法：本研究采用Bazot等[21]提出的MRI分類法，該分類方法基于形態(tài)學(xué)改變和病灶位置將AM分為3大類，即內(nèi)生型、外生型和中間型。根據(jù)MRI檢查結(jié)果，6名患者均為內(nèi)生型。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

本研究僅采用描述性統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

本研究共納入本院收治的6例難治性AUB-O患者?；颊呔憩F(xiàn)為不可預(yù)測的陰道流血，出血時間和出血量不定，導(dǎo)致月經(jīng)過多和貧血，平均血紅蛋白濃度70 g/L(45～109 g/L)。根據(jù)MRI成像特點，6名患者進一步被分為兩類：不對稱性內(nèi)生型和對稱性內(nèi)生型。具體臨床資料見表1。

表1 六名難治性AUB患者的臨床信息

第1組3名不對稱性內(nèi)生型AM患者均以“月經(jīng)周期不規(guī)律，伴月經(jīng)過多”為主訴就診，均無痛經(jīng)史，在早期階段均接受了口服避孕藥和孕激素藥物治療。她們的共同特點是口服避孕藥1片/d無法控制出血，只有大劑量(每日≥3片)才能夠暫時止血，一旦減量至1片/d則再次出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血。3名患者都因為反復(fù)陰道流血導(dǎo)致中度至重度貧血，最后需要使用GnRH-a止血。3名患者的超聲檢查均發(fā)現(xiàn)子宮肌層增厚伴柵欄樣回聲，提示AM，但前期的主要診斷均為AUB-O。

1#患者MRI影像可見后壁局限性“瑞士奶酪”征，可見大面積的子宮內(nèi)膜突向?qū)m腔內(nèi)(圖1A和1D)。1#患者在宮腔內(nèi)放置LNG-IUS后1年左右的時間內(nèi)仍有類似正常月經(jīng)的周期性陰道流血。該患者不愿意切除子宮，所以她對目前的治療仍表示滿意。

2#患者超聲提示子宮前后壁增厚，MRI顯示有結(jié)合帶的“瑞士奶酪征”(圖1B和1E)。

A～C：1～3#患者的超聲圖像提示子宮增大，子宮壁增厚，子宮肌層回聲不均；D～F：1～3#患者的MRI矢狀位T2加權(quán)成像。D：子宮后壁結(jié)合帶增厚，蜂窩樣病灶突入宮腔；E：子宮前后壁增厚，蜂窩樣回聲壓迫子宮內(nèi)膜；F：子宮后壁的子宮肌腺瘤導(dǎo)致宮腔變形。白色箭頭提示“瑞士奶酪”征。圖1 難治性AUB患者不對稱性內(nèi)生型AM的超聲和MRI成像

3#患者先后嘗試放置LNG-IUS和左炔諾孕酮皮下埋植劑，但是隨著持續(xù)大量的陰道流血LNG-IUS最終脫落，而左炔諾孕酮皮下埋植劑也無法控制出血。雖然該患者AM病史已久，曾先后注射過20余針GnRH-a，而且曾借助IVF-ET剖宮產(chǎn)分娩過一個女嬰，產(chǎn)后多次超聲檢查提示子宮肌層回聲不均和子宮前后壁不對稱增厚，厚度分別為1.4 cm和4.2 cm，但為何除GnRH-a外無法控制子宮出血一直不得而知。直到復(fù)查MRI，可見子宮后壁結(jié)合帶模糊，子宮肌腺瘤從子宮后壁突向?qū)m腔(圖1C和1F)。該患者經(jīng)宮腔鏡手術(shù)切除宮腔內(nèi)突起病灶后，再次置入LNG-IUS。盡管后來LNG-IUS下滑至子宮下段，患者大量出血的癥狀總算得以控制，但不規(guī)則的點滴出血仍持續(xù)1年以上。

根據(jù)病灶在子宮前壁、后壁、側(cè)壁肌層浸潤的程度，我們將這種類型的AM稱為“不對稱性內(nèi)生型AM”。

第2組3名對稱性內(nèi)生型AM患者也主訴“月經(jīng)周期不規(guī)律和月經(jīng)過多”，并繼發(fā)貧血，無痛經(jīng)史，需使用GnRH-a和/或LNG-IUS方能控制出血。3例患者超聲的共同特點是子宮未提示顯著的增大或肌壁增厚，僅提示子宮內(nèi)膜增厚伴回聲不均(圖2A)，診刮或者宮腔鏡手術(shù)后的病理檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)。經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)合帶增厚超過子宮肌層厚度的50%(圖2B)，診斷為AM。其中5#患者年齡53歲，主訴近1年月經(jīng)不規(guī)律和月經(jīng)量過多，血紅蛋白最低至65 g/L。甲羥孕酮(40 mg/d)不能控制不規(guī)則陰道流血。予GnRH-a止血后，患者行腹腔鏡下子宮切除。大體標本可見病灶彌漫性分布于子宮肌層導(dǎo)致肌層明顯增厚，但無內(nèi)膜增厚(圖2C和2D)。我們將這種類型稱為“對稱性或隱匿性內(nèi)生型AM”。

A：超聲圖像提示子宮增大，內(nèi)膜增厚達1.5 cm；B：MRI矢狀位T2加權(quán)成像提示結(jié)合帶增厚2.5 cm；C、D：大體標本檢查發(fā)現(xiàn)AM病灶，子宮壁彌漫性致密增厚，僅靠近漿膜的最外側(cè)5 mm肌層為正常組織；箭頭示AM病灶。圖2 難治性AUB患者對稱性內(nèi)生型AM的超聲成像、MRI成像及大體標本

討 論

本研究通過回顧性研究6例難治性AUB-O病例的診治經(jīng)過，體會到AM是造成AUB且對藥物治療不敏感的重要因素。這一點在沒有痛經(jīng)的患者的鑒別診斷中尤為重要。內(nèi)生型AM可能是與AUB更密切相關(guān)的亞型，MRI是診斷分型和指導(dǎo)個體化治療的更佳手段，尤其適用于早期AM患者。

眾所周知，痛經(jīng)是AM主要的臨床表現(xiàn)。然而，對于沒有痛經(jīng)表現(xiàn)的AUB患者，AM的影響常常會被忽視或低估。根據(jù)我們的經(jīng)驗，痛經(jīng)并不是AM標志性的不可或缺的癥狀，而AM相關(guān)的AUB問題反而是更難處理的臨床問題。AM復(fù)雜的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)使其成為PALM-COEIN分類中最難診斷和處理的病理因素[1]。AM作為一個獨立疾病的發(fā)病率并不清楚。大約30%的患者沒有癥狀，痛經(jīng)的發(fā)生率約為50%～93.4%[13，19，22]，而AUB-A約占所有AUB的27%～65%[9，13，19，22]。對于因月經(jīng)過多導(dǎo)致貧血的患者，需要特別警惕AM，尤其是對于未曾生育的女性[10]。

AM在子宮肌層浸潤的程度和位置差異很大[2，23]，經(jīng)典的診斷標準是以組織病理學(xué)檢查為依據(jù)[24]。盡管如此，經(jīng)陰道超聲和MRI等無創(chuàng)性診斷方法已被公認具有很高的準確性，廣泛用于AM的診斷和治療監(jiān)測[22，25]。鑒于MRI對不同類型的軟組織區(qū)分度更高，在診斷能力方面MRI比經(jīng)陰道超聲更勝一籌[21，26]。我們的經(jīng)驗證實，MRI可為AM分型所需的重要參數(shù)提供更為詳盡的細節(jié)性信息[26]，如受累區(qū)域(肌層的內(nèi)層或外層)、位置(子宮前壁、后壁或底部)、范圍(彌漫型或局限型)、類型(肌性或囊性)，以及體積或大小，尤其對于早期的對稱性內(nèi)生型病變較超聲更敏感，這對于臨床決策很有幫助。

事實上，臨床上一直迫切需要某種針對AM的分類系統(tǒng)來幫助臨床醫(yī)生做出診斷和制定治療方案[18]，并開展相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究。但目前還沒有一種分類系統(tǒng)被廣泛接受，為此FIGO正在做共識性分類描述系統(tǒng)的論證。既往，AM主要根據(jù)病變的范圍分為兩種類型：彌漫型和局限型[19，27-30]。其它不常見的AM類型包括息肉樣AM、囊腫樣AM、瑞士奶酪樣AM[20]。

近年來，先是由日本學(xué)者Kishi等[28]于2012年提出的基于MRI成像特點將AM分為內(nèi)生型、外生型、肌壁間型和混合型的分類方法受到了越來越多的關(guān)注。2018年經(jīng)Bazot等[21]進一步完善，該分類方法最有望成為指導(dǎo)AM治療方案和反映病理機制的合理方案[21，26]。內(nèi)生型AM，與增厚的結(jié)合帶關(guān)系密切，而病灶之外的子宮肌層未受影響；外生型AM，位于子宮肌層的外層，結(jié)合帶則完整無異常，而正常肌層組織位于結(jié)合帶和外層病灶之間。內(nèi)生型AM反映的是在位內(nèi)膜內(nèi)陷理論，可進一步細化分為局灶、多灶、彌漫性、不對稱性或?qū)ΨQ性分布的病變類型；而外生型AM反映的是經(jīng)血逆流種植的化生理論，常合并有深部內(nèi)異癥[31]。我們初步的臨床印象是內(nèi)生型AM以AUB為主要表現(xiàn)，而外生型AM更常伴有嚴重的痛經(jīng)。此外，早期的內(nèi)生型AM，即局限性、淺表、對稱性病灶不容易被經(jīng)陰道超聲檢測出來，如本報告中的第2組患者，超聲僅提示內(nèi)膜增厚，容易漏診。臨床二維超聲檢查很大程度上依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗，對于沒有導(dǎo)致子宮體積明顯增大，或肌壁不對稱增厚，而僅累及淺表子宮肌層的AM，經(jīng)驗有限的超聲醫(yī)生及普通二維成像超聲儀器很有可能漏診，將結(jié)合帶誤認為是子宮內(nèi)膜，提高檢出率依賴于對特異疾病的熟悉程度和相應(yīng)標準檢查程序(SOP)的培訓(xùn)[32]。相比之下，MRI具有更客觀的圖像，可供臨床醫(yī)生反復(fù)研讀。即便對于超聲已經(jīng)明確診斷的病例，如本報告中的第1組患者，MRI可以為我們呈現(xiàn)特征性的“瑞士奶酪”征和粘膜下肌腺瘤影像，對于分析藥物耐藥的原因以及制定后續(xù)治療方案都很有幫助。

對于AM所致難治性AUB且沒有生育要求的患者，子宮切除是最有效的治療方法[4，33]，正如本研究中的5#患者和6#患者。對于不愿意切除子宮的患者，GnRH-a聯(lián)合宮內(nèi)放置LNG-IUS是值得嘗試的治療方法[34-35]。重要的是，臨床醫(yī)生應(yīng)對AM患者放置LNG-IUS后出現(xiàn)長期不規(guī)則突破性出血的可能有所預(yù)期和告知，正如本文報告的1#～4#患者。AM本身導(dǎo)致的AUB以及藥物治療期間的出血副反應(yīng)可能均與其固有的血管生成異常相關(guān)[36]。如果病灶累及宮腔，宮腔鏡手術(shù)有助于改善宮內(nèi)放置LNG-IUS的治療效果[37]，正如本文報告的3#患者。其他治療選擇還包括子宮內(nèi)膜去除術(shù)[38-39]、子宮動脈栓塞[40]和MRI引導(dǎo)的超聲聚焦[41]等。

對于有生育要求的患者，不孕和AUB可能具有相通的病因機制[36]，整體缺乏相關(guān)的經(jīng)驗和共識。也許提高對AM這種疾病的認識，借助MRI實現(xiàn)早期診斷和分類治療能使患者更多受益。對于同時有AUB-O和AUB-A的患者，全面的系統(tǒng)治療，如在調(diào)整生活方式和控制體重的基礎(chǔ)上，規(guī)范的藥物治療，積極助孕能更有效地改善患者的生育結(jié)局。

本研究的不足之處在于，作為病例系列的回顧性分析，樣本數(shù)量較小，但通過治療過程和后續(xù)隨訪使我們獲得了對AM的更新認識，積累了更多的臨床經(jīng)驗，值得與同行分享心得。此后，我們將繼續(xù)積累AUB-A的病例，進一步分析MRI在AM的診斷和分類中的作用，探討如何改進治療方案和結(jié)局。

綜上所述，本研究提示在診治AUB-O過程中，如果常規(guī)藥物治療無效，且除外子宮內(nèi)膜惡性病變后，應(yīng)高度懷疑AM的可能，即便對于沒有痛經(jīng)的患者也不能忽視。內(nèi)生型AM更容易造成AUB，早期病變?nèi)菀妆怀暵┰\。MRI有助于難治性AUB以及早期或不典型AM患者的診斷和臨床決策。