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        可編程DNA膠束

        2020-08-23 10:07:24劉鳴華
        物理化學(xué)學(xué)報(bào) 2020年8期
        關(guān)鍵詞:堿基過(guò)氧化氫靶向

        劉鳴華

        中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所,北京 100190

        新型功能DNA膠束。

        DNA膠束是一段由親水的DNA鏈與一段疏水鏈通過(guò)自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)1。得益于DNA的可編程性及其疏水鏈的可調(diào)控性,DNA膠束已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,例如,細(xì)胞成像、靶向藥物遞送以及免疫佐劑治療等2-4。然而,DNA膠束的形成通常依賴于疏水鏈之間的疏水-疏水相互作用,這使得其面臨臨界膠束濃度(Critical Micelle Concentration,CMC)較高、膠束穩(wěn)定性差等瓶頸問(wèn)題5。此外,DNA膠束的疏水部分通常由非功能化的脂質(zhì)鏈構(gòu)成,從而限制了DNA膠束的應(yīng)用范圍6。發(fā)展功能DNA膠束體系構(gòu)建新策略并在此基礎(chǔ)上探索其在細(xì)胞及活體水平的生物學(xué)效應(yīng)已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn),對(duì)拓寬DNA膠束的實(shí)際轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。

        近期,湖南大學(xué)譚蔚泓教授團(tuán)隊(duì)在功能DNA膠束的編程、可控合成及其生物醫(yī)學(xué)功能研究方面開(kāi)展了取得了創(chuàng)新性進(jìn)展。首先,針對(duì)DNA膠束穩(wěn)定性差的問(wèn)題,該團(tuán)隊(duì)首次提出了利用球形定向合成方法構(gòu)建金屬交聯(lián)的DNA膠束7。將一系列可以與金屬吸附的堿基模板嵌入到DNA脂質(zhì)體單體之間,通過(guò)加入還原劑一步法將金屬還原至零價(jià)并交聯(lián)形成金屬核,最終得到了致密的金屬交聯(lián)的DNA膠束。這種新型DNA膠束具有CMC值低,穩(wěn)定性高,內(nèi)化效率高等特點(diǎn),且該合成方法簡(jiǎn)單,具有普適性,可通過(guò)改變模板長(zhǎng)度輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)金屬核大小的控制。

        為了增加DNA膠束的功能多樣性,團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)一步設(shè)計(jì)并合成了疏水的人工二茂鐵堿基和前藥堿基,利用DNA合成儀將該人工堿基單體引入到核酸適體末端,構(gòu)建了具有癌細(xì)胞靶向性、尺寸可調(diào)的DNA膠束8和DNA前藥膠束9。其中,尺寸可調(diào)的DNA膠束會(huì)與腫瘤微環(huán)境中過(guò)量產(chǎn)生的過(guò)氧化氫發(fā)生Fenton反應(yīng),其尺寸可從100 nm減小至10 nm,顯著增加了DNA膠束在腫瘤組織的穿透深度,從而達(dá)到良好的活體腫瘤抑制生長(zhǎng)效果。與此同時(shí),二茂鐵堿基還原產(chǎn)生的三價(jià)鐵還能起到磁共振成像的功能,這一策略為成像指導(dǎo)的腫瘤靶向及個(gè)體化治療提供了潛在工具8。

        另一方面,DNA前藥膠束在通過(guò)靶向作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生特異性的生物正交反應(yīng)并激活前藥堿基,產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的碳自由基,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療。值得提出的是,該DNA前藥膠束通過(guò)生物正交化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生毒性自由基,不依賴于腫瘤pH以及過(guò)氧化氫的含量,突破了傳統(tǒng)Fenton或Haber-Weiss化學(xué)介導(dǎo)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法由于腫瘤弱酸及過(guò)氧化氫含量有限導(dǎo)致的治療效果差的瓶頸問(wèn)題。同時(shí),前藥堿基的活化能降低癌細(xì)胞內(nèi)GSH的含量并增加細(xì)胞內(nèi)游離的二價(jià)鐵含量,從而達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)腫瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的目的。通過(guò)改變核酸適體的序列,該策略有望制備出一系列腫瘤靶向藥物,用于不同腫瘤的靶向治療9。

        上述相關(guān)研究成果分別在Chem和Journal of the American Chemical Society期刊上在線發(fā)表7-9。該系列研究為功能DNA膠束的設(shè)計(jì)和進(jìn)一步應(yīng)用提供了新的思路。

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