劉鳴華
中國科學院化學研究所,北京 100190
新型功能DNA膠束。
DNA膠束是一段由親水的DNA鏈與一段疏水鏈通過自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)1。得益于DNA的可編程性及其疏水鏈的可調(diào)控性,DNA膠束已被廣泛應用于生物醫(yī)學領域,例如,細胞成像、靶向藥物遞送以及免疫佐劑治療等2-4。然而,DNA膠束的形成通常依賴于疏水鏈之間的疏水-疏水相互作用,這使得其面臨臨界膠束濃度(Critical Micelle Concentration,CMC)較高、膠束穩(wěn)定性差等瓶頸問題5。此外,DNA膠束的疏水部分通常由非功能化的脂質(zhì)鏈構(gòu)成,從而限制了DNA膠束的應用范圍6。發(fā)展功能DNA膠束體系構(gòu)建新策略并在此基礎上探索其在細胞及活體水平的生物學效應已成為當前研究的熱點,對拓寬DNA膠束的實際轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。
近期,湖南大學譚蔚泓教授團隊在功能DNA膠束的編程、可控合成及其生物醫(yī)學功能研究方面開展了取得了創(chuàng)新性進展。首先,針對DNA膠束穩(wěn)定性差的問題,該團隊首次提出了利用球形定向合成方法構(gòu)建金屬交聯(lián)的DNA膠束7。將一系列可以與金屬吸附的堿基模板嵌入到DNA脂質(zhì)體單體之間,通過加入還原劑一步法將金屬還原至零價并交聯(lián)形成金屬核,最終得到了致密的金屬交聯(lián)的DNA膠束。這種新型DNA膠束具有CMC值低,穩(wěn)定性高,內(nèi)化效率高等特點,且該合成方法簡單,具有普適性,可通過改變模板長度輕松實現(xiàn)對金屬核大小的控制。
為了增加DNA膠束的功能多樣性,團隊成員進一步設計并合成了疏水的人工二茂鐵堿基和前藥堿基,利用DNA合成儀將該人工堿基單體引入到核酸適體末端,構(gòu)建了具有癌細胞靶向性、尺寸可調(diào)的DNA膠束8和DNA前藥膠束9。其中,尺寸可調(diào)的DNA膠束會與腫瘤微環(huán)境中過量產(chǎn)生的過氧化氫發(fā)生Fenton反應,其尺寸可從100 nm減小至10 nm,顯著增加了DNA膠束在腫瘤組織的穿透深度,從而達到良好的活體腫瘤抑制生長效果。與此同時,二茂鐵堿基還原產(chǎn)生的三價鐵還能起到磁共振成像的功能,這一策略為成像指導的腫瘤靶向及個體化治療提供了潛在工具8。
另一方面,DNA前藥膠束在通過靶向作用進入腫瘤細胞后,在腫瘤細胞內(nèi)發(fā)生特異性的生物正交反應并激活前藥堿基,產(chǎn)生大量具有細胞毒性的碳自由基,從而實現(xiàn)腫瘤特異性的化學動力學治療。值得提出的是,該DNA前藥膠束通過生物正交化學反應產(chǎn)生毒性自由基,不依賴于腫瘤pH以及過氧化氫的含量,突破了傳統(tǒng)Fenton或Haber-Weiss化學介導的化學動力學療法由于腫瘤弱酸及過氧化氫含量有限導致的治療效果差的瓶頸問題。同時,前藥堿基的活化能降低癌細胞內(nèi)GSH的含量并增加細胞內(nèi)游離的二價鐵含量,從而達到協(xié)同增強腫瘤化學動力學治療的目的。通過改變核酸適體的序列,該策略有望制備出一系列腫瘤靶向藥物,用于不同腫瘤的靶向治療9。
上述相關研究成果分別在Chem和Journal of the American Chemical Society期刊上在線發(fā)表7-9。該系列研究為功能DNA膠束的設計和進一步應用提供了新的思路。