倪海波 孫雅琴

邵玥在哈佛醫(yī)學(xué)院演講

自2001年起，《麻省理工科技評論》每年都會評選出當(dāng)年的“十大突破性技術(shù)”，這份在全球科技領(lǐng)域舉足輕重的榜單曾精準(zhǔn)預(yù)測了腦機(jī)接口、智能手表、癌癥基因療法、深度學(xué)習(xí)等諸多熱門技術(shù)的崛起。在2018年的榜單上，“人造胚胎”赫然在列。

這項技術(shù)背后，凝聚了英國劍橋大學(xué)、美國密西根大學(xué)、美國洛克菲勒大學(xué)等數(shù)個研究團(tuán)隊的心血。其入選理由是，在不使用卵細(xì)胞或精子細(xì)胞的情況下，研究人員僅從干細(xì)胞中就可以培育出類似胚胎的結(jié)構(gòu)，為創(chuàng)造人造生命提供一條全新的途徑。

“從認(rèn)識上來說，用干細(xì)胞研究胚胎早期發(fā)育是一個從無到有、從0到1的過程。”清華大學(xué)航天航空學(xué)院副教授邵玥說?；貒埃诿绹芪鞲髮W(xué)傅劍平教授實驗室學(xué)習(xí)和工作過，所做的剛好是“人造胚胎”。有趣的是，邵玥并不是一個傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)學(xué)者，他的“本命”專業(yè)其實是力學(xué)。他傾向于解決那些有實用價值的問題，如果學(xué)科“碰撞”能夠迸發(fā)出解決問題的“火花”，他就樂于去打破邊界，去鉆研發(fā)展力學(xué)引導(dǎo)的生物與健康相關(guān)的新技術(shù)。用他的話說，“本質(zhì)其實是在力學(xué)引導(dǎo)之下，把工程學(xué)、力學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域融合交叉，解決臨床相關(guān)、應(yīng)用相關(guān)的健康問題和醫(yī)療技術(shù)問題”。

邵玥，現(xiàn)任清華大學(xué)航天航空學(xué)院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所副所長、副教授。2016年在美國密西根大學(xué)機(jī)械工程系獲得博士學(xué)位。2017年—2019年在美國麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院擔(dān)任Postdoctoral Associate。發(fā)表SCI論文20余篇，相關(guān)研究被Nature、Journal of Cell Biology等期刊以專題評論的方式焦點報道，并得到多家專業(yè)學(xué)術(shù)媒體的追蹤?；诟杉?xì)胞的“合成胚胎學(xué)”研究成果被《麻省理工科技評論》評選為2018年十大科技突破（與劍橋大學(xué)、洛克菲勒大學(xué)共同入選）。曾獲美國機(jī)械工程師學(xué)會“納米醫(yī)學(xué)與生物學(xué)會議”（NEMB）杰出論文獎等榮譽(yù)，是國家海外引進(jìn)人才青年項目獲得者。

跨過學(xué)科門檻

2006年，清華大學(xué)工程力學(xué)與航天航空工程專業(yè)大二學(xué)生邵玥參加了學(xué)校的暑期小學(xué)期項目。他遇到了一個有趣的課題，有關(guān)天然生物材料的研究。天然生物材料經(jīng)過上億年的自然演化和優(yōu)勝劣汰才在自然界中脫穎而出，它們都是由多種成分組成的復(fù)合材料，具有優(yōu)異的性能，能夠為人造復(fù)合材料的設(shè)計與優(yōu)化提供范例。當(dāng)時，清華大學(xué)馮西橋教授和趙紅平教授正在研究天然生物材料中的力學(xué)性能，比如蠶絲和蜘蛛絲的微納米結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能等。參與到這樣的課題中，邵玥仿佛推開了新世界的大門。

“在這之前，我一直以為力學(xué)就是和機(jī)械打交道的，沒想到還能和生物學(xué)、和‘活物’扯上關(guān)系。”邵玥對“活物”有一種執(zhí)著，從涉足珍珠母等生物復(fù)合材料的強(qiáng)韌化機(jī)制開始，他越來越希望能夠探索一下力學(xué)與細(xì)胞組織之間的交叉。但真正跨過學(xué)科間的邊界并不容易。本科時，邵玥嘗試去了解生物學(xué)基礎(chǔ)，被“細(xì)胞”“蛋白”等術(shù)語先給了一個下馬威?！皩W(xué)科門檻是存在的”，邵玥明白了這個現(xiàn)實，想要跨過學(xué)科門檻，他必然要投入更多。“如果真有興趣去做一件事，‘時間和精力’不應(yīng)該成為障礙”，邵玥說。

在清華大學(xué)拿到固體力學(xué)專業(yè)碩士之后，邵玥遠(yuǎn)赴美國密西根大學(xué)機(jī)械工程系攻讀博士學(xué)位，理由很簡單，導(dǎo)師傅劍平教授從事的方向剛好是機(jī)械工程與生物學(xué)交叉。到美國之初，他的精力主要放在了建立多尺度的生物力學(xué)實驗技術(shù)上。“我們說的對細(xì)胞進(jìn)行微納米加工或者為它們構(gòu)建微環(huán)境，其實就是借助生物力學(xué)手段搭個房子、修個草坪、搭個亭子、修棟樓，然后讓干細(xì)胞住進(jìn)去，觀察它會和這個機(jī)械環(huán)境發(fā)生怎樣的相互作用，從而決定如何運(yùn)用機(jī)械環(huán)境或者說工程手段對細(xì)胞行為進(jìn)行調(diào)控，讓它產(chǎn)生我們想要的行為和功能?！贝藭r，邵玥的研究對象已經(jīng)變成了干細(xì)胞。他覺得這是個有趣、有用的“家伙”——干細(xì)胞來自胚胎、胎兒或成體內(nèi)，具有在一定條件下無限制自我更新與增殖分化能力，能夠產(chǎn)生表現(xiàn)型與基因型和自己完全相同的子細(xì)胞，也能產(chǎn)生組成機(jī)體組織、器官的已特化的細(xì)胞?！吧矬w由細(xì)胞組成，但細(xì)胞不是永生的，每隔一段時間，舊的細(xì)胞都會被新的細(xì)胞替換掉。新的細(xì)胞從哪里來？就是從干細(xì)胞來。干細(xì)胞就像一個源源不斷地能供給我們身體對細(xì)胞再生需求的源頭。”邵玥強(qiáng)調(diào)道。

此時的他，已經(jīng)跨過了“萌新”階段。對生物學(xué)和力學(xué)的了解越深入，他就愈發(fā)明白對于細(xì)胞的刻板印象應(yīng)該打破。古早時期，學(xué)界為細(xì)胞貼的標(biāo)簽是“化工廠”，“一個囊泡里面包著一堆分子、液體等，它們之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)”；但如今，細(xì)胞更像是一部機(jī)器，在組織尺度和分子尺度上都能觀察到，無論細(xì)胞內(nèi)部還是細(xì)胞之間都存在大量的力學(xué)過程。經(jīng)過20多年的發(fā)展，這一觀點已經(jīng)被學(xué)界廣泛接受，學(xué)者們至今仍在不斷發(fā)現(xiàn)力學(xué)在生物體中的重要作用，一個個“新大陸”被標(biāo)識出來。

“如果說以前是由‘生物之手’‘化學(xué)之手’來調(diào)控生命，現(xiàn)在就多了一只‘力學(xué)之手’，和之前的方法互補(bǔ)，實現(xiàn)一些之前實現(xiàn)不了的東西。這其實是解放了大家的思想?！钡郢h也有些焦慮，在這20多年，學(xué)界對“力學(xué)之手”的重心還處于“地理大發(fā)現(xiàn)”階段，“發(fā)現(xiàn)這么多新大陸有什么用呢”，他忍不住想，“把新大陸用起來，解決實際問題，才有意義”。如果能揭示出力學(xué)因子在干細(xì)胞發(fā)育、再生與疾病過程中的獨(dú)特作用以及與其他因素的協(xié)同作用，就能為推動生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、認(rèn)識人類的發(fā)育、生長、再生修復(fù)、疾病等重大基本問題提供新的方法與知識，并奠定轉(zhuǎn)化應(yīng)用的基石。

從此，“用力學(xué)之手調(diào)控生命、提升健康、改進(jìn)醫(yī)療技術(shù)”就成了邵玥的研究導(dǎo)向。在美國期間研究胚胎發(fā)育、藥物遞送等，是出于這個原因；回國之后決定在人類胚胎發(fā)育生物力學(xué)領(lǐng)域發(fā)力，也是受其指引?！伴_始涉足就是單純感興趣，但后來決定做下去是覺得有必要。比方說我回國做這個方向，會有國家經(jīng)費(fèi)投入、學(xué)生和團(tuán)隊投入進(jìn)來，是不是值得、有沒有必要，肯定得考慮清楚，不能說只是因為個人覺得‘好玩’，這不符合我的價值觀?！鄙郢h鄭重道。

獲得優(yōu)秀博士論文后與導(dǎo)師傅劍平合影

引領(lǐng)合成胚胎學(xué)

“我們知道，懷孕過程中受精卵在形成之后一定要著床。但胚胎著床到底是怎么發(fā)生的，幾乎沒人知道?！鄙郢h表示，受精卵形成1～2周就開始著床，但在這個階段，現(xiàn)有條件下沒有任何試紙可以檢測出來是否懷孕，更不可能獲得樣本。目前美國收藏的極少數(shù)胚胎著床樣本，也是20世紀(jì)五六十年代在為女性患者做檢查時意外獲得的；而來自相關(guān)機(jī)構(gòu)捐獻(xiàn)的胚胎樣本，大多數(shù)狀態(tài)不佳，導(dǎo)致體外研究效率低下。

人類早期胚胎樣本獲取難度大，且存在倫理學(xué)爭議。傳統(tǒng)動物模型，如鼠、雞、豬等，與人類在早期胚胎發(fā)育上有著顯著分歧，又限制了模式生物在該問題上的有效性。學(xué)界想要在人類胚胎早期發(fā)育上做出實質(zhì)性突破，實在是太難了。哪怕人類胚胎干細(xì)胞的出現(xiàn)為體外研究胚胎發(fā)育提供了基礎(chǔ)，學(xué)界也僅著眼于對胚胎后期器官發(fā)育的研究。至于對第1～2周（著床期）人類胚胎發(fā)育的研究，過去半個多世紀(jì)都停滯不前。但邵玥覺得，以前的方法行不通，不代表力學(xué)引導(dǎo)下沒有驚喜出現(xiàn)?！芭咛ゲ恢簿蜎]法發(fā)育，把著床期的事情研究清楚了，治療不孕不育也能更有針對性?！?/p>

邵玥真的發(fā)現(xiàn)了驚喜。博士階段，他嘗試在軟凝膠的支架上培育干細(xì)胞以形成更有組織的三維結(jié)構(gòu)，以尋找神經(jīng)組織的早期形態(tài)。意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)于類似于體內(nèi)環(huán)境的三維基質(zhì)內(nèi)、且基質(zhì)的剛度低于一定閾值時，這些細(xì)胞似乎比預(yù)期變化得更快，它們甚至在幾天內(nèi)迅速地排列成一個不對稱的囊狀結(jié)構(gòu)。而這個囊狀結(jié)構(gòu)很有可能就是胚胎的核心，因為它能夠自發(fā)產(chǎn)生空腔并對稱性破缺，在一側(cè)產(chǎn)生羊膜上皮細(xì)胞而在另一側(cè)保留未分化的柱狀上胚層細(xì)胞，這是羊膜囊的重要特征。

“這當(dāng)然不是一個完整的胚胎，但它和真正的胚胎十分類似。因為羊膜囊構(gòu)成整個胚胎的核心，對著床期胚胎發(fā)育至關(guān)重要。這個核心，我們通過仿生學(xué)和生物力學(xué)實現(xiàn)了。太神奇了?！?/p>

對邵玥和他所在的整個團(tuán)隊來說，這是一個天賜的機(jī)遇，難以置信卻振奮人心。經(jīng)過進(jìn)一步研究，他們證明這的確能夠模擬出早期人類羊膜細(xì)胞的生物學(xué)特性，并且與動物學(xué)模型試驗結(jié)果吻合。這是國際首例使用胚胎干細(xì)胞在體外重組著床期人類胚胎羊膜囊。該研究證明了基于仿生學(xué)與生物力學(xué)的技術(shù)思路可以完成傳統(tǒng)生物學(xué)所未能完成的重要科學(xué)與技術(shù)突破，為研究人類胚胎早期發(fā)育提供了不可或缺的手段。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Materials、Nature Communications等國際頂級期刊上，邵玥為第一作者。他們的工作得到了國際學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可，并與英國劍橋大學(xué)、美國洛克菲勒大學(xué)研究組共同開創(chuàng)了“合成胚胎學(xué)”的新方向，被《麻省理工技術(shù)評論》列為2018年“十大突破性技術(shù)”之一。

更為重要的是，邵玥的工作在倫理上是“安全”的。研究中所使用的胚狀體在生物高分子凝膠以及透明合成樹脂培養(yǎng)皿中生長并死亡。在進(jìn)行成果展示時，邵玥特意在PPT里加了一頁，著重說明這些胚狀體完全不具備發(fā)育成完整人類胚胎的任何可能性。這一點，得到了美國凱斯西儲大學(xué)教授玄仁洙（Insoo Hyun）等多位生物倫理學(xué)家的認(rèn)可。

“有人跟我說，沒想到著床期胚胎發(fā)育這件事，被你們搞機(jī)械工程的給做出來了?！甭牭竭@樣的贊嘆，更堅定了邵玥跨界的信心?！拔覀兏膊〈蚣?，當(dāng)然是有什么方法都要用上，既然能放開手腳協(xié)同作戰(zhàn)，沒道理自縛膀臂?！?/p>

科學(xué)無國界但技術(shù)有

“出國的時候沒想好在哪一個節(jié)點回國，但一定要回來，不可能在外面待一輩子?！鄙郢h說道。這些年來，在事業(yè)軌跡上，他畫下了一個大圈。

“我在清華讀碩士期間做的是生物材料，研究其內(nèi)部結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能之間的關(guān)系。事實上，剛到美國密西根大學(xué)時，也還是想把細(xì)胞當(dāng)作一個‘活’的多尺度材料來探討。研究到一定程度，發(fā)現(xiàn)還是太基礎(chǔ)了，我更想去看如何通過力學(xué)引導(dǎo)讓細(xì)胞實現(xiàn)我需要它實現(xiàn)的功能。比方說，想讓干細(xì)胞分化成對治療一系列疾病有用的細(xì)胞，它就能分化成功。做了一些嘗試之后發(fā)現(xiàn)我們實在沒辦法獲得相關(guān)臨床樣本，就只好停掉，回頭來做胚胎發(fā)育。”

邵玥注意到，很多藥品說明上都會注明“孕婦慎用”或者“對孕婦、胎兒毒理不明”，“因為動物試驗結(jié)果與人體不一定通用”。那么，如果能用干細(xì)胞分化成發(fā)育過程中的重要結(jié)構(gòu)，是不是就能借助這個結(jié)構(gòu)來測試阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等常用藥是否對胚胎發(fā)育有毒性或產(chǎn)生不良影響呢？

在美國密西根大學(xué)完成了用干細(xì)胞模擬早期胚胎發(fā)育的短期博士后項目后，2017年8月，邵玥進(jìn)入美國麻省理工學(xué)院Koch綜合癌癥研究所，希望能夠?qū)W習(xí)到如何把一個基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向?qū)嶋H問題?！鞍鸦A(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究都走一遍，我自己做的時候才能明白怎么基于實際需求去把理論實現(xiàn)實用?！?/p>

博士畢業(yè)答辯時與論文指導(dǎo)委員會合影

在這一階段，邵玥的重心轉(zhuǎn)到了醫(yī)學(xué)工程、藥物遞送等方面。他們開發(fā)了一個基于細(xì)胞與環(huán)境間生物力學(xué)作用的組織類器官研究平臺。該平臺融合了來源于成體組織的上皮干細(xì)胞和一個三維、低剛度的培養(yǎng)環(huán)境，以構(gòu)建類似于體內(nèi)組織的上皮類器官。進(jìn)一步的，將該方法與高通量篩選技術(shù)結(jié)合后，“可以作為一種藥物測試和篩選系統(tǒng)”，邵玥解釋道。他們利用干細(xì)胞分化成類似口腔黏膜、呼吸道黏膜等組織的小結(jié)構(gòu)，構(gòu)建模型去檢測常見物質(zhì)的毒性。比如：咖啡、煙酒等對口腔黏膜組織的再生會產(chǎn)生什么影響？常用食品添加劑對口腔黏膜的干細(xì)胞有沒有殺傷作用？常見藥物的毒性是否可以通過常見事物來舒緩……“研究這個有什么用呢？再打個比方，假如可以通過橘子水緩解，那么我們就能把橘子水的相關(guān)成分放到漱口水和牙膏里進(jìn)行口腔保健。我們也嘗試了用分化出來的羊膜囊來測試常用藥，布洛芬和撲熱息痛對比，布洛芬的毒性要稍微高一些。這個結(jié)果跟醫(yī)生的臨床經(jīng)驗是一致的?！?/p>

不知不覺，邵玥在美國已經(jīng)走過了8年。生物材料、胚胎發(fā)育、組織再生、藥物遞送……一步步走來，他的接觸面越來越廣，也從理論興趣逐漸轉(zhuǎn)化到解決實際問題上來。但歸根結(jié)蒂，這些都是他自己想要做的事情。“基礎(chǔ)研究很重要，實際問題也很重要，這次回來就是畫了一個大圈，把這些東西兜起來去為實際服務(wù)。”他心里十分清醒，回國是一定要回國的。在國外時間越久，他就越覺得哪怕博士后出站再待十年，也不會有什么歸屬感?！拔覀冋f科學(xué)無國界，但技術(shù)有國界，社會文化和經(jīng)濟(jì)體制也有國界?？蛨鲎鲬?zhàn)，再怎么賣命，人家也不會真拿你當(dāng)自己人?；貒?、回清華，是可以打主場的，可以發(fā)揮我全部的能力為自己的國家為自己的人做事情，無論從情感還是配合默契上來說都會更好?！?/p>

蓄勢揚(yáng)帆待遠(yuǎn)航

2019年年底，邵玥打出了招聘博士后的“廣告”。很醒目的是“多學(xué)科”和“雙機(jī)制”。

“雙機(jī)制”指向清華大學(xué)獨(dú)立培養(yǎng)博士后和清華大學(xué)—深圳大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士后，與他合作的是深圳大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院助理教授李自達(dá)，也曾在傅劍平教授課題組攻讀博士學(xué)位，早邵玥一年回國入職?！岸鄬W(xué)科”中明確表示了對生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和工程科學(xué)背景人才的歡迎，包括干細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)、生物信息學(xué)、免疫調(diào)控、類胚胎與類器官、生物芯片、微流動技術(shù)、3D打印、微納米制造、功能軟材料等。

“我不排斥任何傳統(tǒng)生物學(xué)方法，甚至很歡迎。但我選擇的方向是單靠傳統(tǒng)生物學(xué)方法不好解決的問題。這時候就需要跨學(xué)科融合了?！鄙郢h表示，學(xué)科是人為劃分的，但問題是天然的，越復(fù)雜的問題越不可能剛好落到某一個領(lǐng)域里。所謂的“力學(xué)引導(dǎo)”，不是在強(qiáng)調(diào)力學(xué)一定要發(fā)揮最大的作用，而是推動一個觀念的形成：打破學(xué)科邊界，把“力學(xué)之手”解放出來，讓力學(xué)成為解決生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等問題過程中需要考慮進(jìn)去的一環(huán)。

言談之間，邵玥有一種做事的迫切。他也的確是個實干派，認(rèn)定了融合生物力學(xué)與胚胎干細(xì)胞生物學(xué)是人類胚胎發(fā)育生物力學(xué)發(fā)展的未來之路，就決心在這一方向上蓄勢發(fā)力。在國家和學(xué)校的支持下，他一方面會結(jié)合生物力學(xué)、仿生學(xué)與干細(xì)胞生物工程技術(shù)來研發(fā)合成人類胚胎學(xué)新技術(shù)，實現(xiàn)對原本無法研究的早期胚胎發(fā)育過程的體外重建與研究；另一方面運(yùn)用體外胚胎發(fā)育模型來揭示力學(xué)—生物學(xué)耦合在胚胎發(fā)育中作用的新機(jī)制。

他再次強(qiáng)調(diào)了主動技術(shù)的重要性。例如，利用脂質(zhì)膜泡介導(dǎo)的“超聲鑷”技術(shù)，在細(xì)胞團(tuán)上的局部區(qū)域施加由超聲波產(chǎn)生的非對稱外力載荷；在類胚胎的培養(yǎng)環(huán)境中引入光致降解的聚合物微米顆粒，并通過局部光照引發(fā)細(xì)胞團(tuán)外基質(zhì)的局部軟化；改良并放大傳統(tǒng)上用于測量細(xì)胞膜力學(xué)性質(zhì)的“微吸管技術(shù)”，從而將其用于在更大的尺度上表征羊膜上皮的宏觀力學(xué)性能……“細(xì)胞，特別是干細(xì)胞，以及生物材料和醫(yī)療器件，是我的3個重要研究對象。無論做什么，最終都是要為臨床服務(wù)，改善人的健康狀況。以前我在細(xì)胞和多細(xì)胞層面涉獵過醫(yī)療器件的相關(guān)技術(shù)，但都是在實驗室階段，現(xiàn)在希望夠逐漸把這些研究一直做到臨床?！?/p>

回國后，邵玥與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)長庚醫(yī)院、301醫(yī)院等保持了良好的合作關(guān)系。在一次學(xué)術(shù)交流時，他與長庚醫(yī)院的一位副主任醫(yī)師就增生性瘢痕問題達(dá)成了共識。一般來說，瘢痕不至于引起嚴(yán)重的功能障礙，但在特定情況下，增生性瘢痕甚至有可能產(chǎn)生癌變風(fēng)險?！八谂R床上遇到的問題是，即使做了處理，瘢痕的復(fù)發(fā)率也很高。我們希望能通過引入‘力學(xué)之手’，去探尋瘢痕的生長機(jī)制，從而尋找到抑制瘢痕或者降低其復(fù)發(fā)率的辦法?！鄙郢h補(bǔ)充道，“對我來說，問題沒有大小，只有有沒有實用價值。我很期待和臨床醫(yī)生有更多的合作。”

一場突如其來的疫情多少擾亂了邵玥的節(jié)奏。但在他看來，科研本來就沒有一帆風(fēng)順的道理，博士階段他甚至直到第四年結(jié)束才找到“人造胚胎”方向?！跋氩幌胱隹蒲校肯胱?！喜歡做！能不能做？能做！”這樣的捫心自問，讓他明白了自己對科研的感情——始于好奇，忠于堅持，樂于創(chuàng)造價值。

“我從來不把自己放在一個峰值上。事情是沒有盡頭的，如果做成了，證明我還能做得更好。萬一沒做成就爭取下次成功?！鄙郢h淡然陳述：“這就是我的態(tài)度！”