劉勝蘭，鄧啟民

(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，成都 610041)

對藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)是保證臨床用藥安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，放射性藥品因含有放射性核素，其質(zhì)量檢驗(yàn)除需按照普通藥品的要求進(jìn)行常規(guī)的化學(xué)檢定和生物學(xué)檢定之外，還需要根據(jù)放射性藥品的特點(diǎn)進(jìn)行核素鑒別、放射性核純度、放化純度和放射性活度等放射性檢定[1]。為保證放射性藥品的質(zhì)量，各個(gè)國家都制定了相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)定，而各國藥典收載的放射性藥品檢定方法以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢定項(xiàng)目的限度要求也不盡相同。隨著我國藥品國際貿(mào)易的增加和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度的完善，借鑒國外藥典中的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法已成為必需，具有代表性的發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的藥典尤其值得了解和學(xué)習(xí)。本文對《中國藥典》(ChP2015)、《美國藥典》(USP42-NF37)和《歐洲藥典》(EP9.0)中有關(guān)放射性藥品質(zhì)量控制的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了對比分析[2-4]，總結(jié)了各國藥典中放射性藥品檢定項(xiàng)目、分析方法，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，并針對ChP2015中存在的問題提出了相應(yīng)的修訂意見。

1 放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

藥品研究的指導(dǎo)原則是對藥品研究過程的技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)定，關(guān)于放射性藥品的質(zhì)量控制，表1總結(jié)了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的有關(guān)放射性藥品的指導(dǎo)原則及其適用的藥品類型。從收載的情況看，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均對正電子類放射性藥品或锝[99mTc]放射性藥品這類即時(shí)制備放射性藥物(EPRs)的質(zhì)量控制進(jìn)行了規(guī)范，由于99mTc和正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)藥物核素的半衰期很短，該類藥品需在制備后數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)使用，且藥品批量很小，在臨床使用前無法對每一批藥品進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。另一方面，這類制劑多由醫(yī)療機(jī)構(gòu)于臨床使用前制備，相對于生產(chǎn)企業(yè)來說，醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有完善的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系，因此這類指導(dǎo)原則對于保證即時(shí)標(biāo)記類藥物的臨床使用安全起到重要作用。

EP9.0還收載了一般放射性藥物制劑及其化學(xué)前體的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則，所涵蓋的放射性藥物的種類更豐富，我國藥典沒有引入化學(xué)前體的概念，將放射性藥品的原料藥作為化學(xué)類藥品進(jìn)行質(zhì)量控制。從圖1可以看出，除锝[99mTc]標(biāo)記藥品和PET藥物之外，各國藥典中收載的其他放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也占有一定的比例。另外，治療用放射性藥物日益受到重視，近年來國外陸續(xù)有131I、90Y和177Lu等核素標(biāo)記的藥物獲批上市，國內(nèi)關(guān)于放射性治療藥物的研究也越來越多，所以針對一般放射性藥品制定相應(yīng)的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則也非常必要。

從指導(dǎo)原則內(nèi)容看，由于我國正電子類藥品為商品化，采取了注冊制，而美國對于正電子類放射性藥品采用了臨床科研與試驗(yàn)和商品化同等對待，因此兩部藥典中的質(zhì)控內(nèi)容存在較大差異。EP9.0中要求說明放射性藥品的生產(chǎn)途徑，并規(guī)定了生產(chǎn)制備過程中的質(zhì)量控制措施、制劑成品的質(zhì)量檢驗(yàn)項(xiàng)目以及包裝、儲(chǔ)存條件等，而放射性藥品生產(chǎn)工藝的確證對于藥品質(zhì)量控制十分重要，所以EP9.0中關(guān)于各類放射性藥物質(zhì)量控制內(nèi)容的規(guī)定更加明確、具體，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。

2 放射性藥品檢定方法

關(guān)于放射性藥品的檢定，表2對比了ChP2015、USP42-NF37和EP9.0收載的放射性檢定方法。

表1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則Table 1 Guidelines for quality control of radiopharmaceutical preparations contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

圖1 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中收載的放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分布Fig.1 Distribution of quality standards of radiopharmaceuticals contained in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

對于放射性核素鑒別，ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中均推薦使用γ譜儀法和半衰期測定法來鑒別γ放射性核素及其他短半衰期放射性核素。對于具有較長半衰期的純?chǔ)路派湫院怂氐蔫b別，ChP2015建議采用質(zhì)量吸收系數(shù)法，通過實(shí)驗(yàn)計(jì)算質(zhì)量吸收系數(shù)與純的同種核素在相同條件下測得的質(zhì)量吸收系數(shù)相比較來進(jìn)行鑒別，而USP42-NF37和EP9.0中均推薦使用更加簡便、準(zhǔn)確的β能譜法，根據(jù)放射性核素發(fā)射的β粒子的最大能量進(jìn)行鑒別。

表2 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0相關(guān)通則中的放射性檢定方法比較Table 2 Comparison of radioassay methods in the general monograph of ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

對于放射性核純度測定，ChP2015中采用鍺半導(dǎo)體多道γ譜儀進(jìn)行測定，利用核素的特征γ射線譜來測定放射性核純度。由于PET藥物核素均會(huì)發(fā)射能量為511 keV的γ射線，例如13N藥物中存在雜質(zhì)核素18F，僅采用γ譜儀則無法區(qū)分PET藥物核素發(fā)射的γ射線。而USP42-NF37和EP9.0中除γ譜儀法外，還建議使用半衰期測定法來測定PET藥物核素及其他半衰期較短的核素的放射性核純度。

放化純度的測定分為兩個(gè)階段，首先通過分離技術(shù)將不同的化學(xué)物質(zhì)分離，再使用合適的放射性測量儀器測量每種化學(xué)物質(zhì)的放射性活度。ChP2015采用的分離技術(shù)有紙色譜法、薄層色譜法和電泳法；而USP42-NF37和EP9.0中除這些傳統(tǒng)方法之外，還推薦使用與分析儀器(如液相色譜儀)中的其他檢測器串聯(lián)安裝的探測器進(jìn)行在線測量，這種方法分離效能高，分析速度快，用于測量半衰期極短的核素的放化純度時(shí)較其他方法有明顯的優(yōu)勢。

關(guān)于放射性活度(濃度)測量，三部藥典均介紹了以電離室為探測器的活度計(jì)測量放射性活度，電離室是測量由入射粒子在腔室內(nèi)產(chǎn)生的總電離電流，因此它無法區(qū)分不同放射性核素發(fā)射的射線，可測量的活度水平也受放大器范圍和腔室設(shè)計(jì)的限制。USP42-NF37和EP9.0中采用的活度測量方法更加多樣，還介紹了基于半導(dǎo)體探測器和閃爍體探測器的活度計(jì)，當(dāng)藥品中存在某種放射性核素雜質(zhì)與指定核素發(fā)射的射線能量相近時(shí)，可采用能量分辨率較高的半導(dǎo)體探測器，對于低能射線或弱放射性樣品可以使用靈敏度較高的閃爍體計(jì)數(shù)器進(jìn)行測量。

通過以上對比分析發(fā)現(xiàn)，ChP2015收載的《放射性藥品檢定法》存在一些不足。對于放射性活度(濃度)測量，采用以電離室為探測器的活度計(jì)無法排除放射性核素雜質(zhì)的干擾，使藥品的放射性活度測量值比實(shí)際高，造成各器官和組織的輻射吸收劑量達(dá)不到預(yù)期，影響治療效果。USP42-NF37和EP9.0中使用的高能量分辨率的半導(dǎo)體探測器和高靈敏度的閃爍計(jì)數(shù)器則可以彌補(bǔ)這些不足，使藥品的放射性活度測量值更加準(zhǔn)確。對于放化純度測定，采用傳統(tǒng)的分離技術(shù)可能無法將潛在的放化雜質(zhì)與藥品主成分完全分離，導(dǎo)致放化純度的測定結(jié)果不準(zhǔn)確，放化雜質(zhì)無法有效檢出。放化雜質(zhì)的存在可能會(huì)影響核素的生物分布，對于診斷用放射性藥物，會(huì)干擾影像判讀；對于治療用放射性藥物，核素的生物分布改變會(huì)導(dǎo)致靶組織輻照不足或其他組織過度輻照，造成治療效果不佳和不必要的輻射損傷。USP42-NF37和EP9.0中采用的高效液相色譜法(HPLC)分離效能很高，可以更好地將放化雜質(zhì)與有效成分分離，準(zhǔn)確測定藥品的放化純度，從而保證臨床用藥安全、有效。

3 放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0及其增補(bǔ)本中放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收載情況總結(jié)于表3中。USP-NF每年修訂一版；EP每三年修訂一版，并每年出版3期增補(bǔ)本，其中增補(bǔ)本EP9.2與EP9.7分別新增了放射性核素前體Lutetium(177Lu) Solution for Radiolabelling和Yttrium(90Y) Chloride Solution for Radiolabelling的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；而ChP每五年修訂一次，其增補(bǔ)本沒有固定的出版周期，自ChP2015頒布后的四年間，僅在2018年出版發(fā)行了一次增補(bǔ)本，該增補(bǔ)本中僅對兩種放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，一是增訂了鄰碘[131I]馬尿酸鈉注射液的放射性核純度測定項(xiàng)，二是修訂了锝[99mTc]噴替酸鹽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)的限度要求，并未新增放射性藥品品種。與USP42-NF37和EP9.0比較，ChP2015收載的放射性藥物品種較少，涉及的放射性核素種類也很少。

表3 ChP2015、USP42-NF37和EP9.0中放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況Table 3 Quality standard collection of radiopharmaceutical preparations in ChP2015, USP42-NF37 and EP9.0

ChP2015收載的放射性藥品種類較少，一方面是因?yàn)镃hP的修訂周期過長，一些近幾年發(fā)展成熟的品種未能及時(shí)收錄，比如用于診斷幽門螺旋桿菌感染的尿素[14C]呼氣試驗(yàn)藥盒，其在臨床上使用廣泛但缺乏統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)；另一方面由于我國放射性藥物的研究進(jìn)展緩慢，國外藥典中收錄的一些品種還未在國內(nèi)上市，比如Fluorodopa18F(18F-FDOPA)和111In Pentetate (111In-DTPA)等。除此之外，許多近幾年在國外獲批上市的新品種還未在國內(nèi)出現(xiàn)或仍處于研究階段，比如用于阿爾茨海默病診斷的Vizamyl(18F-Flutemetamol)和Neuraceq (18F-Florbetaben)、靶向前列腺癌的Axumin(18F- Fluciclovine)、用于去勢性前列腺癌治療的Xofigo(223RaCl2注射液)以及用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診斷和治療的Netspot(68Ga-DOTATATE)和Lutathera(177Lu-DOTATATE)等。

3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的放射性檢定項(xiàng)目

ChP2015、USP42-NF37和EP9.0共同收載的放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有17個(gè)，其放射性檢定項(xiàng)目的限度要求總結(jié)如表4。其中關(guān)于氟[18F]脫氧葡糖注射液的放化純度，EP9.0要求氟[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)和氟[18F]脫氧甘露糖(18F-FDM)的放化純度之和不低于95%，并且18F-FDM的放射性活度在18F-FDG和18F-FDM的總放射性活度中占的比例應(yīng)不超過10%，氟[18F]化物、18F-FDG和18F-FDM的衍生物的總放射性活度應(yīng)不超過18F總放射性活度的5%；而ChP2015和USP42-NF37中僅要求控制18F-FDG的放化純度不低于90%，對18F-FDM及其他放射性雜質(zhì)的含量未作規(guī)定。

由堆照锝[99mTc]發(fā)生器和裂變锝[99mTc]發(fā)生器兩種不同生產(chǎn)方式獲得的高锝[99mTc]酸鈉注射液，三部藥典對其中放射性核素雜質(zhì)含量的限度要求也不同，具體要求如表5和表6所示。由于在高锝[99mTc]酸鈉注射液中已控制放射性核素雜質(zhì)的含量在限度要求內(nèi)，對于由高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品，則無需再進(jìn)行放射性核純度檢查。EP9.0中對锝[99mTc]標(biāo)記放射性藥品的放化純度的限度要求均高于ChP2015和USP42-NF37，其收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對膠體形式的99mTc和高锝[99mTc]酸根離子等放射性雜質(zhì)的含量有明確的限度要求，而ChP2015和USP42-NF37中并未作相關(guān)規(guī)定。

表4 部分放射性藥品的放射性核純度及放化純度限度要求Table 4 Radionuclide purity and radiochemical purity limits for some radiopharmaceutical preparations

表5 堆照锝[99mTc]發(fā)生器制得的高锝[99mTc]酸鈉注射液中放射性核素雜質(zhì)的限度要求Table 5 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo produced by neutron irradiation of molybdenum

表6 裂變锝[99mTc]發(fā)生器制得的高锝[99mTc]酸鈉注射液中放射性核素雜質(zhì)的限度要求Table 6 Limit of radionuclide impurities in sodium pertechnetate [99mTc] injection obtained from 99Mo fission

對于同種放射性藥品，三部藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用的檢定方法不同，對各放射性項(xiàng)目的限度要求也存在差異，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定程度上會(huì)受到方法局限性的影響，總體趨勢是EP9.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，不僅放射性核純度和放化純度的限度要求高，對放射性雜質(zhì)的控制也更加全面。對比質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中放射性核純度和放化純度檢定項(xiàng)的具體內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，ChP2015收錄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅建議照通則1401《放射性藥品檢定法》進(jìn)行測定，方法沒有針對性，而且該通則收載的放射性檢定方法不夠完善，可能會(huì)導(dǎo)致潛在放射性雜質(zhì)無法檢出。USP42-NF37和EP9.0均針對每種藥品詳細(xì)敘述了檢定方法和參考實(shí)驗(yàn)條件，比如對于放射性核純度的測定，介紹了藥品指定核素和雜質(zhì)核素的特征射線能量以及可采用的檢測方法；對于放化純度的測定，描述了參考色譜條件和具體的分析過程，EP9.0中還對每種放化雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和分析方法進(jìn)行描述。所以，EP9.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅對放射性檢定項(xiàng)目的要求更加嚴(yán)格，檢定方法的針對性也更強(qiáng)，能夠全面控制放射性雜質(zhì)，確保藥品的安全性和有效性。

放射性活度(濃度)是對于所有放射性藥物制劑及放射性核素前體都必須進(jìn)行的檢測項(xiàng)目，三部藥典所收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均要求按其標(biāo)簽上記載的時(shí)間，含指定核素的放射性活度(濃度)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。放射性藥物制劑的規(guī)格不具有實(shí)際意義，需根據(jù)臨床實(shí)際需求來計(jì)算所需的生產(chǎn)規(guī)格，ChP2015收載的部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出了規(guī)格項(xiàng)，并且規(guī)定了最低放射性濃度[5]，而USP42-NF37和EP9.0中未列規(guī)格項(xiàng)。

4 小結(jié)

國內(nèi)放射性藥品質(zhì)量研究的參考依據(jù)主要來自ChP，本文對ChP2015與國外藥典中的放射性藥品質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，EP9.0與USP42-NF37中收載的指導(dǎo)原則涵蓋的放射性藥品種類全面，而且內(nèi)容明確具體；放射性檢定方法多樣，靈敏度和準(zhǔn)確度高；收載的放射性藥品種類多，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度要求嚴(yán)格，檢定方法針對性強(qiáng)。ChP2015收載的相關(guān)指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國外藥典相比還有一定的差距，指導(dǎo)原則和檢定方法的局限性太大，無法適應(yīng)當(dāng)前放射性藥品質(zhì)量研究的需要。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射性藥物檢驗(yàn)技術(shù)越來越現(xiàn)代化，HPLC與放射性測量的聯(lián)用技術(shù)不斷涌現(xiàn)[6-7]，同時(shí)，監(jiān)管部門對藥品質(zhì)量的要求也更加嚴(yán)格，ChP2015收載的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的科學(xué)性和合理性或許已不能滿足現(xiàn)行藥品質(zhì)量控制要求。因此，ChP應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，通過縮短修訂周期或增加每個(gè)修訂周期之間出版增補(bǔ)本的次數(shù)，及時(shí)收載一些新上市的療效確切、應(yīng)用廣泛且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成熟的放射性藥品；在保證規(guī)范性的前提下采用較先進(jìn)的檢驗(yàn)技術(shù)，完善放射性藥品檢定方法；并嚴(yán)格控制各檢定項(xiàng)目和放射性雜質(zhì)的限度要求，從而提高放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平，使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起到保證藥品安全性和有效性的作用。

5 展望

近年來生物醫(yī)藥發(fā)展迅速，放射性核素標(biāo)記的多肽和單克隆抗體等藥物在醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用也越來越多[8]。放射性藥物的研究朝著診療一體化的方向發(fā)展，采用診斷用放射性核素標(biāo)記對疾病的靶點(diǎn)具有高特異性和靶向性的分子對疾病進(jìn)行篩查診斷，再使用治療用放射性核素標(biāo)記的靶向藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療，可使疾病的診治更有針對性和準(zhǔn)確性[9]，例如靶向神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診療一體化藥物68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE。國內(nèi)對于該類藥物的研究相對滯緩，目前還沒有相關(guān)的品種獲批。ChP可借鑒國外的研究經(jīng)驗(yàn)，針對放射性核素標(biāo)記的生化藥品和生物制品制定質(zhì)量研究指導(dǎo)原則，或制定相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件，以期為此類新藥的開發(fā)和質(zhì)量研究提供支持，從而促進(jìn)國內(nèi)診療一體化新藥的研究進(jìn)展。

另外，我國放射性藥品相關(guān)的政策法規(guī)比較滯后，目前缺乏科學(xué)、系統(tǒng)的放射性藥品管理法規(guī)體系和研究指南，對行業(yè)的發(fā)展有一定的影響。美國建立了關(guān)于放射性藥品研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，歐盟也出臺(tái)了《放射性藥物研究指南》和《放射性藥物非臨床評價(jià)指導(dǎo)原則概念文件》等相關(guān)指南，國際上完善的放射性藥品法規(guī)管理體系和修訂機(jī)制值得我國學(xué)習(xí)[10]。研究指南和政策法規(guī)的缺乏一定程度上會(huì)阻礙放射性藥品的發(fā)展，我國亟需制定放射性藥物研究的指導(dǎo)文件，完善相關(guān)法規(guī)體系，為放射性藥物的研究、注冊和生產(chǎn)等提供導(dǎo)向，助推我國放射性藥物的發(fā)展。