武占成 趙 晶 賈微霞 汪海霞 王香玲 蔣富斌 朱秀惠 張韶英

(河北以嶺醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050091)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥為發(fā)病特點，可伴內(nèi)臟損傷，屬于多系統(tǒng)炎性疾病，其中一個顯著特點是軟骨和骨的進行性破壞。在RA的致病過程中，炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)在破骨細胞介導(dǎo)的骨侵蝕和成骨細胞介導(dǎo)的骨修復(fù)中發(fā)揮著重要作用[1-2]。2017-10—2019-03，我們在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上應(yīng)用二蟲通絡(luò)散治療痰瘀痹阻型RA骨病變60例，并與常規(guī)西藥治療60例對照，觀察臨床療效及對血清TNF-α、IL-6的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制訂的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》[3]中RA的診斷標準，骨病變標準參照X線攝片分期標準[3]，Ⅰ期：關(guān)節(jié)腫脹，骨質(zhì)正?；蜿P(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松；Ⅱ期：關(guān)節(jié)間隙輕度狹窄，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松，偶有關(guān)節(jié)面囊性破壞或骨質(zhì)侵蝕破壞，可見關(guān)節(jié)活動受限，但無關(guān)節(jié)畸形；Ⅲ期：骨質(zhì)廣泛疏松，關(guān)節(jié)面破壞明顯或骨質(zhì)侵蝕破壞，關(guān)節(jié)間隙明顯變窄，關(guān)節(jié)脫位及半脫位畸形等改變；Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期病變外并有纖維性或骨性強直。中醫(yī)診斷參照《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[4]中痹證的診斷標準，證屬痰瘀痹阻型，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)僵硬變形、刺痛，屈伸受限為主，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，苔白膩，脈弦澀。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準；骨病變Ⅰ期或Ⅱ期；年齡15～65歲；本研究經(jīng)河北以嶺醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 骨病變Ⅲ期或Ⅳ期；心血管、肝、腎功能損傷及造血系統(tǒng)疾??；肺結(jié)核或肺纖維化；精神疾??；甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病及其他風(fēng)濕免疫性疾病，體內(nèi)激素水平異常者；有影響機體內(nèi)分泌系統(tǒng)的需藥物治療的慢性疾病；妊娠期或哺乳期女性。

1.1.4 剔除標準 因用藥導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，無法繼續(xù)治療的患者；未按照研究要求服藥或服用其他藥物者；相關(guān)藥物過敏者。

1.1.5 脫落標準 情況好轉(zhuǎn)或恢復(fù)良好，家屬及患者自愿提前退出研究；患者依從性差，一般資料記錄缺乏真實性；研究期間患者出現(xiàn)預(yù)期外的并發(fā)癥及相關(guān)合并癥，無法繼續(xù)按照研究方案治療。

1.2 一般資料 全部120例均為我院風(fēng)濕免疫科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組60例，男17例，女43例；年齡21～65歲，平均(35.10±6.24)歲；病程5～53個月，平均(12.0±1.5)個月；骨病變分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期34例。對照組60例，男16例，女44例；年齡20～64歲，平均(34.27±6.18)歲；病程4～51個月，平均(10.0±2.5)個月；骨病變分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期34例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)西藥治療。甲潑尼龍片(Pfizer Italia srl，進口藥品注冊證號H20150245)8 mg，每日1次口服，癥狀緩解后按常規(guī)減量，每15 d減2 mg，直至減停；甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)10 mg，每周1次口服；雙氯芬酸鈉腸溶片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H11021640)25 mg，每日2次口服；碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029)600 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加二蟲通絡(luò)散。藥物組成：全蝎5 g，僵蠶5 g，忍冬藤15 g，威靈仙12 g，丹參15 g，何首烏12 g。本院制劑室制備，冀藥制字Z20050693。每次1袋(5 g)，每日3次溫開水沖服。

1.3.3 療程 2組均1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 治療前及治療1、3個療程檢測患者血清TNF-α、IL-6水平。采集患者晨起空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min取血清。應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(IMMULITE 1000型，德國西門子股份公司)，采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供。

1.5 療效標準 痊愈：X線攝片提示骨病變無進展，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松減輕；體征消失，可正?；顒樱瑹o痛感。顯效：X線攝片提示骨病變無進展，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松較治療前無改變，關(guān)節(jié)面囊性破壞或骨質(zhì)侵蝕破壞減輕；體征明顯改善，可正常活動，有輕微痛感。有效：X線攝片提示骨病變無進展，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松較治療前無改變，關(guān)節(jié)面囊性破壞或骨質(zhì)侵蝕破壞改變不明顯；體征好轉(zhuǎn)，活動不便，痛感稍微減輕。無效：X線攝片提示骨病變進入Ⅲ期或Ⅳ期；體征無明顯改善甚至加重，疼痛劇烈[3]。以痊愈+顯效+有效統(tǒng)計總有效。

2 結(jié) 果

2.1 2組病例完成情況 治療組60例，因病情恢復(fù)良好未繼續(xù)用藥2例，藥物過敏1例；對照組60例，剔除7例(未按照治療方案用藥3例，服用其他藥物4例)。最終治療組57例、對照組53例完成研究。

2.2 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前及治療1、3個療程血清TNF-α、IL-6水平變化比較 見表2。

表2 2組治療前及治療1、3個療程血清TNF-α、IL-6水平變化比較

由表2可見，2組治療1、3個療程TNF-α、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療3個療程TNF-α、IL-6水平均較本組治療1個療程降低(P<0.05)，且治療組治療1、3個療程TNF-α、IL-6水平均低于對照組治療同期(P<0.05)。

3 討 論

RA是由多種免疫細胞和免疫因子共同參與介導(dǎo)的自身免疫性疾病，受累關(guān)節(jié)邊緣的骨病變是RA的顯著特點之一，如不早期規(guī)范治療，3年內(nèi)關(guān)節(jié)破壞率達70%，可最終致殘[5]。RA臨床以周圍性、對稱性小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)慢性進行性病變?yōu)樘攸c，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛甚至出現(xiàn)神經(jīng)性功能障礙。其發(fā)病原因復(fù)雜，病情反復(fù)，痛感較強，晚期病情有較高的致殘率，可使關(guān)節(jié)局部組織變形壞死終致骨骼畸形。RA病理改變包括滑膜炎及血管炎，滑膜炎以損傷關(guān)節(jié)為主，血管炎主要侵犯內(nèi)臟。RA要確保早期系統(tǒng)綜合治療，以及時防止患者關(guān)節(jié)病變及壞死骨骼細胞組織的形成，但西藥治療效果不明顯，并且存在各種毒副作用，如體內(nèi)白細胞計數(shù)減少、消化道不良反應(yīng)、肝腎功能損傷等。

RA屬中醫(yī)學(xué)痹證范疇，《素問·痹論》曰“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”。風(fēng)寒濕邪侵襲機體，滯留筋骨肌肉，加之寒性收引凝澀，致使絡(luò)脈受損，絡(luò)氣郁滯，故而出現(xiàn)關(guān)節(jié)痠痛、麻木、重著、屈伸不利等癥狀，隨著病情發(fā)展，由于絡(luò)氣郁滯，氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯絡(luò)脈，此為功能性病變發(fā)展為器質(zhì)性病理損害的重要階段。疾病發(fā)展至晚期，由于宿邪繼續(xù)滯留絡(luò)脈，絡(luò)脈痹阻不通，瘀血漸顯，進一步阻礙津液輸布，津凝為痰，痰瘀互阻凝聚成形，此時關(guān)節(jié)破壞、內(nèi)臟受累，病程冗長，延及終生。故RA骨病變從其發(fā)病的病因病機、臨床表現(xiàn)、病程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后來看，實為絡(luò)病之漸變。從臨床看也充分證實了內(nèi)傷頑固性疾病的發(fā)展規(guī)律為由經(jīng)及絡(luò)、由氣入血、由功能性病變到器質(zhì)性損傷[6]?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，可見正氣不足是RA發(fā)病的內(nèi)在因素。氣血運行于脈絡(luò)之中，若氣血不足，營衛(wèi)失和，衛(wèi)外失司，外邪乘虛而入，使經(jīng)絡(luò)閉阻，肌肉筋骨失于濡養(yǎng)而出現(xiàn)痠麻疼痛。腎藏精，主骨生髓，為先天之本。肝藏血，主筋。RA日久，肝腎不足，腎虛致腎精不足，不能養(yǎng)骨，加之外邪侵襲，滯留筋骨關(guān)節(jié)，逐漸出現(xiàn)骨松筋攣、關(guān)節(jié)變形，若肝血不足，則筋脈失養(yǎng)，且肝失疏泄，筋脈關(guān)節(jié)不通則痛，加重RA發(fā)展。因此，祛除外邪同時兼顧扶正才能達到標本同治，抑制RA發(fā)展至骨破壞的目的。在絡(luò)病理論指導(dǎo)下，結(jié)合RA骨病變“易滯易瘀”“易入難出”“易積成形”的病機特點，本著“絡(luò)以通為用”原則，應(yīng)用二蟲通絡(luò)散治療?！侗静菥V目》載“蝎乃治風(fēng)要藥，俱宜加而用之”，全蝎竄筋透骨，開氣血凝滯，內(nèi)消僵腫，僵蠶祛風(fēng)化痰，二者搜風(fēng)化痰，化瘀通絡(luò)；配合忍冬藤、威靈仙祛風(fēng)散寒除濕，丹參養(yǎng)血活血，何首烏補益肝腎。諸藥合用，共奏養(yǎng)血散風(fēng)、祛痰通絡(luò)之功。現(xiàn)代藥理研究表明，全蝎提取物有抗炎消腫作用，還可增強機體免疫功能[7]。僵蠶通過抗凝血、抗血栓作用改善病灶周圍血液循環(huán)，促使炎癥吸收[8]。威靈仙總皂苷能降低血清炎癥因子水平，顯示出良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[9]。丹參能減輕炎癥反應(yīng)，抑制骨破壞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[10]。

近年來，實驗和臨床研究證實TNF-α、IL-6是在炎性滑膜組織中由抗原對巨噬細胞、成纖維細胞和淋巴細胞的不斷刺激而增生并分泌的，這些促炎細胞因子之間相互影響，形成了促炎因子和免疫調(diào)節(jié)因子為主的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，不僅是導(dǎo)致RA發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，其水平變化與RA病情嚴重程度、治療及預(yù)后息息相關(guān)。其中，TNF-α、IL-6為影響RA骨病變的關(guān)鍵促炎細胞因子已成為共識[11]。體內(nèi)細胞中的成纖維細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、成骨細胞等都會誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α，組織內(nèi)低濃度的TNF-α對機體起到一種防御保護作用，但當(dāng)組織內(nèi)TNF-α濃度異常增高并無法清除時，就會作為一種促炎細胞因子與受體相結(jié)合后，激活下游核因子κB(NF-κB)信號通路，促進一系列炎癥細胞因子如IL-1、IL-6、干擾素γ(IFN-γ)等的分泌，從而放大炎性反應(yīng)，加速關(guān)節(jié)滑膜炎性損傷，使周圍組織和骨骼關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴重的破壞性損傷[12-15]。IL-6是一種多效促炎細胞因子，由于RA患者自身滑膜液IL-6水平非常高，所以IL-6的水平對關(guān)節(jié)進展性損傷具有重要影響[16-18]。因此，TNF-α和IL-6共同參與了RA關(guān)鍵病理過程，其血清水平異常表達是促使RA發(fā)病的重要因素[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療1、3個療程TNF-α、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療3個療程TNF-α、IL-6水平均較本組治療1個療程降低(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α、IL-6水平均低于對照組治療同期(P<0.05)，說明二蟲通絡(luò)散可明顯抑制RA骨病變患者血清TNF-α、IL-6水平，從而減輕炎性反應(yīng)，防止骨質(zhì)破壞，明顯改善癥狀。

綜上所述，二蟲通絡(luò)散養(yǎng)血散風(fēng)，祛痰通絡(luò)，臨床療效優(yōu)于對照組，通過降低痰瘀痹阻型RA骨病變患者血清TNF-α、IL-6水平，改善患者關(guān)節(jié)功能活動，無毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。