謝 菁 虞莉青 童 斐

(上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院婦科，上海 200051)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)代表生殖功能的衰退,臨床表現(xiàn)為經(jīng)量減少，月經(jīng)停閉，不孕。如不及時對DOR明確診斷，及早有效干預，將逐漸發(fā)展為卵巢早衰。DOR和卵巢早衰是同一疾病的2個不同階段，兩者病因一致，且較為復雜，目前尚無定論，初步認為與年齡、心理因素、環(huán)境污染、感染因素等因素相關[1]。目前，西醫(yī)采用雌激素和孕激素結(jié)合的激素替代療法可取得一定療效，成為治療DOR的主流[2]。但此類藥物長期應用存在較多風險，可導致子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、腦梗死等疾病的發(fā)病率升高[3]。研究表明，中藥具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點的整體調(diào)節(jié)功能，可以降低卵泡刺激素(FSH)水平，明顯改善卵巢儲備功能，促進月經(jīng)的恢復[4]。2016-01—2018-12，我們采用益腎調(diào)肝和血法聯(lián)合穴位貼敷治療DOR患者30例,并與常規(guī)西藥治療30例對照，觀察療效及對中醫(yī)證候、性激素、妊娠情況的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《實用婦科內(nèi)分泌學》[5]，患者年齡18～40歲，血清FSH>10 U/L且<40 U/L。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)婦科學》[6]辨證為腎虛肝郁型。辨證要點：①月經(jīng)周期延遲；②月經(jīng)量明顯少于既往，甚至點滴即凈；③經(jīng)色經(jīng)質(zhì)異常；④腰膝痠軟；⑤頭暈耳鳴，心悸，失眠；⑥潮熱汗出，情緒急躁，神疲乏力。舌脈：舌紅或淡，苔薄白，脈沉細或細弦。①～④皆有，以及癥狀⑤和⑥中至少各有2項，結(jié)合舌脈，即可辨證為腎虛肝郁型。

1.1.3 納入標準 ①符合DOR西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②有生育意愿；③知情同意，自愿參與本臨床研究，能配合復查完成觀察工作。

1.1.4 排除標準 ①過敏體質(zhì)或?qū)σ阎幬锍煞诌^敏者；②合并有生殖系統(tǒng)或相關器官組織器質(zhì)性病變者；③合并有肝、腎功能異常、心腦血管和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者；④由子宮內(nèi)膜結(jié)核、腦垂體瘤、甲狀腺疾病等引起的月經(jīng)過少者；⑤近3個月內(nèi)曾采用同類藥物治療者。

1.2 一般資料 全部60例均為我院婦科門診DOR患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，年齡26～40歲，平均(32.70±4.20)歲；病程2～11個月，平均(6.77±2.10)個月；生育史:17例生育1胎，13例無生育。對照組30例，年齡26～40歲，平均(32.30±3.91)歲；病程1.5～12個月，平均(6.67±2.23)個月；生育史:20例生育1胎，10例無生育。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予益腎調(diào)肝和血法聯(lián)合穴位貼敷。①益腎調(diào)肝和血法方藥組成：淫羊藿15 g，仙茅12 g，紫河車粉(沖)9 g，黃芪15 g，當歸15 g，熟地黃15 g，川芎9 g，白芍12 g，丹參15 g，黃精12 g，柴胡9 g，香附12 g，陳皮9 g，川牛膝15 g。日1劑，水煎2次取汁250 mL，分早、晚2次口服。②穴位貼敷方藥物組成：巴戟天、肉桂、當歸、牛膝、烏藥、雞血藤、香附，配比為2∶1∶2∶1∶1∶1.5∶1.5。以上中藥研末混勻，以米醋調(diào)成膏狀，取適量敷于神闕、關元，外用透氣膠帶(規(guī)格：7 cm×7 cm，溧陽市麥杰克有限公司)固定，留置2～4 h后取下，每周2次。

1.3.2 對照組 予戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038)1 mg，于月經(jīng)周期第5 d開始，每晚1次口服，連服21 d，第17 d加用黃體酮注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020533)20 mg，每日1次肌肉注射，共5 d。

1.3.3 療程 2組均1個月經(jīng)周期為1個療程，連續(xù)治療3個療程。其中中藥口服和穴位貼敷于經(jīng)期停藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清性激素水平 2組分別于治療前后月經(jīng)周期第3 d清晨空腹、靜息狀態(tài)下抽肘靜脈血10 mL，采用化學發(fā)光法檢測血清FSH、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平，計算FSH/LH比值，試劑盒均購自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。

1.4.2 中醫(yī)證候 比較2組治療前后中醫(yī)證候評分變化[6]。中醫(yī)證候包括月經(jīng)周期延遲、經(jīng)量減少、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)異常、腰膝痠軟、頭暈耳鳴、心悸、失眠、潮熱汗出、情緒急躁、神疲乏力。按嚴重程度進行評分，分別為0分(無)、2分(輕度)、4分(中度)、6分(重度)。

1.4.3 隨訪 停藥3個月后門診隨訪，統(tǒng)計2組妊娠情況、復發(fā)情況，未妊娠者檢測性激素水平，并進行中醫(yī)證候評分。復發(fā)：治療后顯效，停藥3個月后復查,血清FSH>10 U/L，月經(jīng)周期延遲7 d以上，經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)異常[5]。

1.5 療效標準 根據(jù)月經(jīng)情況、臨床癥狀、性激素水平等進行療效評估[5]。顯效：治療后妊娠或月經(jīng)周期第3 d血清FSH<10 U/L，月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)恢復正常持續(xù)3個月經(jīng)周期，且臨床癥狀基本消失；有效：治療后未妊娠，月經(jīng)周期未恢復正常，但經(jīng)量有所增多，經(jīng)色經(jīng)質(zhì)有所改善，臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，F(xiàn)SH仍高于10 U/L，但FSH下降幅度≥30%；無效：治療后FSH高于10 U/L且下降<30%，月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)、臨床癥狀無改善，甚或加重。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組顯效率及總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，M(P25,P75)

由表2可見，治療后2組各中醫(yī)證候評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組頭暈耳鳴、心悸、失眠、潮熱汗出、神疲乏力及總分均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清性激素水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血清性激素水平比較

由表3可見，治療后2組FSH、LH水平及FSH/LH比值均較本組治療前降低(P<0.05)，E2水平均升高(P<0.05)，但治療后2組組間FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 2組隨訪結(jié)果 2組治療過程中均未妊娠。隨訪時，治療組顯效15例，復發(fā)0例(復發(fā)率0)，妊娠6例，妊娠率40.0%(6/15)；對照組12例，復發(fā)2例，復發(fā)率16.67%(2/12)，妊娠1例，妊娠率8.33%(1/12)。2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.540,P=0.033)，2組妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.270,P=0.601)。

2.5 2組治療有效且未妊娠的患者治療后及隨訪時性激素水平比較 見表4。

表4 2組治療有效且未妊娠的患者治療后及隨訪時性激素水平比較

由表4可見，2組治療有效且未妊娠的患者隨訪時，治療組FSH、LH水平均較本組治療后降低(P<0.05)，E2水平升高(P<0.05)，對照組FSH、LH水平升高(P<0.05)，E2水平降低(P<0.05)，且治療組FSH、LH水平均低于對照組(P<0.05)，E2水平高于對照組(P<0.05)。FSH/LH比值2組隨訪時與本組治療后及隨訪時組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 2組治療有效且未妊娠的患者治療后及隨訪時中醫(yī)證候評分比較 見表5。

表5 2組治療有效且未妊娠的患者治療后及隨訪時中醫(yī)證候評分比較 分，M(P25,P75)

由表5可見，2組治療有效且未妊娠的患者，治療后2組間僅失眠、潮熱汗出評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，隨訪時治療組頭暈耳鳴、心悸、失眠、潮熱汗出、情緒急躁評分及總分均低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

DOR發(fā)生率為10%[7]。DOR可引起育齡期女性出現(xiàn)月經(jīng)異常，生育功能減退，卵巢對促性腺激素的反應性、依從性降低，無成熟卵泡發(fā)育或獲得成熟卵泡數(shù)量減少，或獲得卵子的質(zhì)量差，造成臨床妊娠率低,甚至不孕[8-9]。如治療不及時，DOR進一步可發(fā)展為卵巢早衰。卵巢早衰的發(fā)病率在40歲以下約為1%，在30歲以下的約為0.1%，在20歲以下約為0.01%[10]。卵巢早衰導致女性生活質(zhì)量明顯下降，同時增加了心腦血管疾病及骨質(zhì)疏松的患病風險[11]。目前，西醫(yī)臨床常用治療方案為雌、孕激素的替代療法，該療法需嚴格掌握適用人群，且長期用藥可能導致子宮內(nèi)膜病變等。中醫(yī)藥治療DOR在調(diào)經(jīng)、助孕等方面具有顯著療效[12]。

DOR屬中醫(yī)學“月經(jīng)過少”“不孕”等范疇。中醫(yī)學認為，DOR的病機以腎虛為本?！陡登嘀髋啤吩唬骸敖?jīng)水出諸腎。”肝藏血，肝血下注沖脈，司血海之定期蓄溢，參與月經(jīng)周期、經(jīng)期及經(jīng)量的調(diào)節(jié)。腎屬水，司封藏，肝屬木，主疏泄，封藏、疏泄有度，相互協(xié)調(diào)，使子宮藏瀉如潮汛漲退有期，卵子發(fā)育得以及時排出。肝腎同源，二者在生理上相互資生，在病理上往往也相互影響。腎水可涵養(yǎng)肝木，腎虛則肝失所養(yǎng)，《臨證指南醫(yī)案》中曰：“女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯?！备问栊故С＃瑲鈾C不暢，氣郁血亦難行，而婦女以血為用，沖任難于盈滿或失于通利，血海不能按時滿盈或血海枯竭，則經(jīng)閉不孕。故肝失條達、血行不暢是DOR的繼發(fā)原因。本研究納入的DOR患者均辨證為腎虛肝郁型，采用益腎調(diào)肝和血法自擬方聯(lián)合穴位貼敷治療。益腎調(diào)肝和血法自擬方中淫羊藿溫腎壯陽，補氣益精，《本草備藥》謂其是“治絕陽不興，絕陰不產(chǎn)”的要藥；仙茅為補三焦、命門之藥，與淫羊藿合用辛溫大熱，助命火，興陽室；紫河車乃血肉之精，填精血，補督脈，養(yǎng)沖任；黃芪性溫，為補氣之要藥；當歸甘潤，補血調(diào)經(jīng)和營；熟地黃入肝、腎二經(jīng)，滋陰補血；川芎善“下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)”；白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽；丹參養(yǎng)血活血，祛瘀生新而不傷正，善調(diào)經(jīng)水，與當歸、白芍相伍使活血而不傷血,補血而不滯血,和血而不動血,即所謂“和血”也；黃精補氣養(yǎng)陰，健脾益腎；柴胡、香附、陳皮行氣疏肝；川牛膝補肝腎，活血通經(jīng)，引血下行。諸藥合用，共奏填精固腎、疏肝理氣、養(yǎng)血活血之功效。中藥穴位貼敷療法具有暢通經(jīng)絡、疏通氣血、調(diào)理臟腑的作用[13]。穴位貼敷療法使藥物經(jīng)腧穴的傳導直入臟腑，扶助正氣，起到穴位刺激和藥物效果的綜合疊加作用，可充分發(fā)揮局部治療的優(yōu)勢。且藥物透皮吸收，均速穩(wěn)定地擴散滲透到組織中，通過經(jīng)絡彌散持續(xù)發(fā)揮作用，提高了藥物的生物利用率[14]。可見，中藥穴位貼敷療法是對中藥內(nèi)服治療的良好補充。本研究穴位貼敷方中，巴戟天補腎助陽；香附疏肝理氣；當歸、牛膝補血活血；雞血藤苦而不燥，溫而不烈，行血補血；肉桂、烏藥溫經(jīng)通脈暖宮。神闕、關元屬任脈，神闕具有培元固本的作用，關元為先天之氣海，能溫腎固本，補氣回陽，調(diào)和沖任。二穴合用起到培元固本、調(diào)和沖任的作用。

女性血清FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值可用于預測卵巢儲備功能及生殖功能，是具有一定輔助診斷作用的臨床常用指標。當FSH升高，F(xiàn)SH/LH比值升高可提示存在DOR[15]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率83.33%，對照組總有效率80.00%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且治療后2組組間FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可見益腎調(diào)肝和血法聯(lián)合穴位貼敷治療DOR與目前臨床常用的西醫(yī)治療方案的臨床療效相當。而在中醫(yī)證候改善方面，2組治療后各項中醫(yī)證候及總分均降低(P<0.05)，且治療組治療后中醫(yī)證候頭暈耳鳴、心悸、失眠、潮熱汗出、神疲乏力及總分低于對照組(P<0.05)，說明治療組改善中醫(yī)證候的療效優(yōu)于對照組。在隨訪時發(fā)現(xiàn)，治療組無復發(fā)，妊娠6例，且未妊娠的患者中醫(yī)證候評分有進一步改善，而對照組隨訪時復發(fā)2例，僅妊娠1例，且基礎性激素水平及中醫(yī)證候出現(xiàn)反復，治療組復發(fā)率低于對照組(P<0.05)。表明治療組的遠期療效優(yōu)于對照組，充分顯示了中醫(yī)標本兼治的特點和優(yōu)勢。

綜上所述，益腎調(diào)肝和血法聯(lián)合穴位貼敷治療DOR療效確切，能有效改善患者體內(nèi)性激素水平，改善中醫(yī)證候，且停藥后復發(fā)率低，遠期療效優(yōu)于單純西藥療法。同時，應對DOR盡早開展治療，防止其向卵巢早衰發(fā)展，體現(xiàn)了中醫(yī)治未病思想?？梢娭嗅t(yī)藥對DOR的干預和治療具有廣闊的前景。