陳 歡 張麗麗 李秀惠

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科 （北京，100000）

乙型病毒性肝炎是臨床上的常見病，在我國各類傳染病中患病率最高［1］，具有傳染性強(qiáng)、反復(fù)發(fā)作、遷延難愈等特點(diǎn)，且目前市面上的抗病毒藥物暫不能完全清除病毒，使得乙型肝炎患者尤其是慢性乙型肝炎（CHB）患者的心理承受著巨大的壓力，嚴(yán)重影響患者的心理健康。有研究發(fā)現(xiàn)42.45%CHB患者存在抑郁傾向［2］。臨床上單純運(yùn)用西藥治療，對改善患者抑郁癥狀往往不夠理想，因此，本研究通過薈萃分析探討中西醫(yī)結(jié)合治療CHB患者抑郁狀態(tài)的療效以期找到更好地治療方法。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：CHB合并抑郁狀態(tài)的患者。②診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中的標(biāo)準(zhǔn)［1］；抑郁癥診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（CCMD-Ⅲ）情感性精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施：對照組患者采用西藥常規(guī)治療，包括聯(lián)苯雙酯滴丸、拉米夫定片、甘利欣、恩替卡韋分散片、苦參堿葡萄糖、谷維素及氟哌噻噸美利曲辛片等西藥；治療組患者在上述治療基礎(chǔ)上加用各種制劑的中藥。④觀察指標(biāo)：臨床總有效率、ALT情況、HAMD評分。⑤研究類型：公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)，中、英文語種。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性精神障礙或精神活性物質(zhì)和非依賴性物質(zhì)所致的抑郁狀態(tài)患者，伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；②妊娠期婦女；③數(shù)據(jù)有誤、不全或無法獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，資料來源不清，與臨床實(shí)際情況明顯不符者；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、評論、個(gè)案及講座；⑤動物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、CNKI、萬方、維普網(wǎng)，文獻(xiàn)年限截止時(shí)間2019年6月30日。中文檢索詞：慢性乙型病毒性肝炎，慢性乙型肝炎，抑郁，情緒障礙，負(fù)性情緒，情志。英文檢索詞：chronic hepatitis B，CHB，depression，trail。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 使用Cochrane手冊推薦的“偏移風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括以下內(nèi)容：隨機(jī)分配方法；隱蔽分組；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來源。由兩位評價(jià)員獨(dú)立完成，之后交換進(jìn)行核對，對于意見不統(tǒng)一處由雙方進(jìn)行討論決定，或由第三方裁決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對具有臨床和方法學(xué)同質(zhì)性的研究進(jìn)行合并，若P＞0.05，I2＜50%，使用固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，有異質(zhì)性，則需進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 見圖1。本次研究初檢共檢索到文獻(xiàn)1 506篇，最終納入8篇研究共576例患者（治療組292例，對照組284例），均為中文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)的基本特征及敏感性分析 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。采用排除單個(gè)研究對總效應(yīng)值的影響的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)所有研究均勻分布在總合并效應(yīng)量的兩側(cè)，單篇研究對合并結(jié)果影響不大，從而判斷本次研究合并結(jié)果較為穩(wěn)定。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 兩組患者有效率的Meta分析 有6篇文獻(xiàn)涉及有效率［3-8］，見表2。各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大（P＝0.001，I2＝75%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療CHB合并抑郁狀態(tài)的有效率為87.72%，對照組為66.51%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.33，95%CI＝1.19～1.48，P＜0.05）。見圖3。判斷納入的6篇文獻(xiàn)有效率是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果為存在發(fā)表偏倚可能。見圖4。

表2 兩組患者有效率的Meta分析

2.4 兩組患者HAMD評分的Meta分析 有8篇文獻(xiàn)涉及HAMD評分［3-10］，見表3。各文獻(xiàn)間有異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝79%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果可見中西醫(yī)結(jié)合治療患者HAMD評分低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD＝0.68，95%CI＝0.86～0.5，P＜0.05），見圖5。

表3 兩組患者HAMD評分的Meta分析

2.5 兩組患者ALT的Meta分析 5個(gè)文獻(xiàn)測量了中藥＋常規(guī)治療和單純常規(guī)治療CHB合并抑郁狀態(tài)患者的ALT水平［3，5，7，9，10］，見表4。各文獻(xiàn)間有顯著異質(zhì)性（I2＝95%，P＜0.01），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，中藥聯(lián)合常規(guī)治療可降低患者的ALT水平，與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD＝-2.68，95%CI＝-3.94～-1.42，P＜0.01），見圖6。

表4 兩組患者ALT的Meta分析

3 討論

CHB是當(dāng)前最主要的健康問題之一［11，12］。目前的抗病毒藥物尚不能完全清除患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒，且治療不規(guī)范則容易發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至是肝癌［13］。較長的治療周期增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且在疾病的影響下患者的生理、心理及社會功能等多方面的生存質(zhì)量均有所下降［14］，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等不良情緒。郝曉麗等［15］研究顯示，CHB患者抑郁的發(fā)生與性別、抗病毒治療年限、學(xué)歷、疾病相關(guān)壓力等有關(guān)。

長期的抑郁情緒也會影響慢性乙型肝炎的進(jìn)程，有報(bào)道顯示，患者不良情緒的程度與機(jī)體免疫能力呈負(fù)相關(guān)［16］，人體感染HBV后，宿主身體免疫狀態(tài)是影響乙型肝炎臨床轉(zhuǎn)歸和治療療效的重要因素，HBV不直接損害肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答反應(yīng)是引起肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制，且外周血T細(xì)胞亞群是反映CHB患者免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。李建鴻等［17］研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)抑郁癥的CHB患者的CD＋3、CD＋4、CD＋4／CD＋8數(shù)值較無并發(fā)抑郁癥的患者降低，CD＋8升高。當(dāng)人體的免疫功能下降時(shí)，HBV DNA在體內(nèi)的復(fù)制就會增強(qiáng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，暢達(dá)情志。CHB可使肝的疏泄功能減弱，影響情志的暢達(dá)。疏泄功能減弱則氣機(jī)不暢，肝氣郁滯，心情易于郁悶。由此可見，慢性肝病抑郁主要責(zé)于肝。明代醫(yī)家張景岳認(rèn)為人可“因郁致病”，亦可“因病致郁”，疾病和情緒可以相互影響，互為因果，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與疾病的轉(zhuǎn)歸［18］。近年來，隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，已有越來越多的報(bào)道證實(shí)，在很多慢性病治療上中藥湯劑可取得滿意療效，中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)、多種效應(yīng)成分共同發(fā)揮藥理作用已逐步得到國內(nèi)外認(rèn)可。

本次Meta分析研究顯示，在常規(guī)治療CHB時(shí)加用疏肝解郁的中藥既可以改善患者的肝功能，同時(shí)也能降低患者的HAMD分值，明顯減輕患者的抑郁癥狀，提高患者生活質(zhì)量及療效。

本次研究嚴(yán)格遵循觀察性Meta分析的報(bào)告規(guī)范，但是仍然有一些局限性需要說明：納入研究質(zhì)量多處于中等，高質(zhì)量研究較少，大多數(shù)研究并未提及患者的診斷時(shí)間、如何處理丟失數(shù)據(jù)及后期隨訪情況；納入的所有研究中僅有兩個(gè)研究說明使用隨機(jī)數(shù)字法，其余均未對隨機(jī)過程做明確的說明，均未提及分配隱瞞，各項(xiàng)研究樣本量較小，代表性不夠；所有研究均未提及不良事件，可能因?yàn)槊總€(gè)研究的樣本量不大，或者研究者未對不良事件給予足夠的重視和深入研究，所以有報(bào)告偏倚的可能。