徐步繁 呂鐵鋒 過(guò)建春△

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生班 （浙江 杭州，310053） 2.杭州市西溪醫(yī)院肝病科

原發(fā)性肝癌是目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而肝細(xì)胞癌（HCC）就占據(jù)了90%，其發(fā)病率在全球仍在不斷上升［1］。中國(guó)每年的新增病例與HCC相關(guān)的死亡事件占據(jù)全球的50%以上［2，3］。然而，只有30% ～40%的HCC患者能夠在早期被確診，獲益于有效的手術(shù)切除［4］。大部分患者在初次診斷時(shí)就已經(jīng)是中晚期，Child-Pugh分級(jí)處于B級(jí)到C級(jí)，無(wú)法選擇外科手術(shù)切除、局部消融治療或者肝移植，目前尚缺乏針對(duì)中晚期HCC的有效治療方法［5］。本研究采用肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）聯(lián)合安慰劑和TACE聯(lián)合阿帕替尼兩種治法，觀察分析兩種治法的優(yōu)劣。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 48例患者為2018年1至6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市西溪醫(yī)院住院以及門(mén)診就診的HCC患者，所有患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診為HCC，分為A、B兩組，兩組患者的基本資料完整。研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①BCLC分期B、C期；②ECOG評(píng)分0～2分；③Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)；④根據(jù)mRECIST，所有納入患者都必須至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；⑤患者預(yù)期生存期＞3個(gè)月；⑥在治療過(guò)程中允許給予抗病毒治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①BCLC分期為A或D期；②曾接受過(guò)其他靶向藥物治療或系統(tǒng)性治療；③曾接受過(guò)局部治療或外科手術(shù)治療；④肝、腎功能?chē)?yán)重障礙；⑤無(wú)法糾正的凝血功能?chē)?yán)重減退；⑥門(mén)靜脈主干完全被癌栓栓塞，側(cè)支血管形成少，且不能行門(mén)靜脈支架復(fù)通門(mén)靜脈主干恢復(fù)向肝血流；⑦合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療；⑧外周血白細(xì)胞或血小板顯著減少；⑨嚴(yán)重碘對(duì)比劑過(guò)敏。

1.4 治療方法 ①TACE：右側(cè)腹股溝區(qū)備皮、消毒、鋪巾，右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，引入5F動(dòng)脈鞘管，分別經(jīng)5F肝管插至腹腔動(dòng)脈，微導(dǎo)管與微導(dǎo)絲配合超選至肝右動(dòng)脈腫瘤供血分支造影，經(jīng)導(dǎo)管給予表柔比星30 mg與超液化碘油混合乳劑4 ml栓塞；栓塞后重復(fù)造影，腫瘤染色消失。術(shù)中予止痛、制酸護(hù)胃、止吐等對(duì)癥治療。術(shù)畢拔管、股動(dòng)脈壓迫止血15 min，加壓包扎。TACE后1個(gè)月行上腹增強(qiáng)CT或上腹增強(qiáng)MRI，如有TACE適應(yīng)癥，排除禁忌癥后可再次行TACE治療。②藥物服用方法：A組患者口服安慰劑500mg／d，安慰劑成分選用淀粉藥片；B組患者口服阿帕替尼，起始劑量為500 mg／d，如果患者治療期間出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則減量為250 mg／d或停藥觀察，直至不良反應(yīng)消失或減輕后再逐漸增至原劑量。因不良反應(yīng)停藥的總時(shí)間不得超過(guò)1個(gè)月。TACE首次治療后3天開(kāi)始服用阿帕替尼，后續(xù)TACE治療前后3天暫停服用阿帕替尼。兩組患者均口服復(fù)方斑蝥膠囊，0.75 g／次，2次／d。

1.5 療效評(píng)價(jià)方法 所有患者在首次接受TACE治療3、6、9、12個(gè)月時(shí)行上腹增強(qiáng)CT或MRI，并復(fù)查血清甲胎蛋白（AFP）水平。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估：①完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；②部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD；④疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。并得出3、6、9、12個(gè)月時(shí)的ORR。PFS定義為從首次接受TACE治療至患者出現(xiàn)PD或死亡的時(shí)間。隨訪起點(diǎn)為首次接受TACE的時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)PD或死亡或末次隨訪時(shí)間。若患者疾病進(jìn)展則需根據(jù)病情以及患者意愿接受其他方式治療，如其他靶向藥物，消融治療等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，中位PFS采用Kaplan-Meier法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)繪制生存率曲線，組間生存差異分析采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者隨訪時(shí)間為12～15個(gè)月，其中B組有2例患者因肝硬化、上消化道出血而死亡，未納入到療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)中。

2.1 兩組患者的基本資料 見(jiàn)表1。

表1 基本資料在兩組患者間的比較

2.2 兩組患者的臨床療效 見(jiàn)表2。治療3月時(shí)兩組患者的AFP水平均較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.488，2.392；P＝0.021，0.026），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.097，P＝0.923）。

表2 不同時(shí)間段兩組患者臨床療效比較 （例）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)在兩組患者間比較 （例）

2.4 TACE次數(shù)與HCC患者預(yù)后的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)接受1次TACE治療的HCC患者中位PFS為2個(gè)月，接受多次（≥2次）TACE治療的HCC患者中位PFS為9.5個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者中位PFS A組患者中位PFS為4個(gè)月，B組為8.5個(gè)月，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.797，P＝0.009）。見(jiàn)圖1。

3 討論

肝癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往已失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，針對(duì)無(wú)法通過(guò)手術(shù)獲益的中晚期HCC患者的治療方案，2016年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南［6］明確指出：①針對(duì)手術(shù)難以切除的（主要包括肝功能儲(chǔ)備不足或腫瘤位置不佳）HCC，經(jīng)過(guò)評(píng)估后可考慮肝移植，但肝源不足及昂貴的治療費(fèi)用，使其不能成為大多數(shù)患者的首選治療；內(nèi)科保守治療包括局部治療［7］（即射頻或動(dòng)脈定向治療）或者靶向治療［8］。②針對(duì)有合并癥狀或不適宜手術(shù)、局灶病變或只伴有較小肝外病變的局部病灶，局部治療或靶向治療依舊作為首選。③針對(duì)有轉(zhuǎn)移或肝外腫瘤的，優(yōu)選靶向治療?；谏鲜鲋改贤扑]，局部治療或靶向治療基本是中晚期HCC患者的優(yōu)選治療模式。

對(duì)于無(wú)法行外科根治的患者，應(yīng)當(dāng)考慮局部治療，局部治療也可作為其他根治性治療前的過(guò)渡治療［9］。局部治療手段主要包括消融及肝動(dòng)脈介入治療兩大類(lèi)。在經(jīng)過(guò)選擇的患者中，單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，或腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)3個(gè)、最大腫瘤直徑≤3 cm，可將消融作為治療方式。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，消融可聯(lián)合肝動(dòng)脈介入作為治療［10，11］。而HCC起病隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)已處于中晚期，消融往往不適用于病灶數(shù)量過(guò)多、血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，但TACE治療可能會(huì)取得一定的療效。因此，對(duì)于中晚期HCC患者，TACE是局部治療不可替代的手段。多數(shù)研究表明TACE的治療次數(shù)是HCC患者預(yù)后的保護(hù)性因素［12，13］。劉國(guó)起等［14］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多次接受TACE治療能夠延長(zhǎng)HCC患者的生存期。本研究結(jié)果也提示多次接受TACE治療的HCC患者PFS明顯長(zhǎng)于只接受1次TACE治療的HCC患者。然而，TACE主要是通過(guò)栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，但不能使腫瘤組織完全壞死，且TACE治療后患者體內(nèi)VEGF表達(dá)增高［15］，刺激腫瘤新生血管生成，使得殘留腫瘤組織更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于TACE治療后VEGF表達(dá)增高這一特點(diǎn)，需要進(jìn)行相應(yīng)的處理以改善HCC患者的生存狀況。

索拉非尼具有抗血管生成作用，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一種證實(shí)對(duì)中晚期肝癌有效的靶向藥物，與安慰劑相比，它可以將肝癌患者的總體生存期延長(zhǎng)2.3個(gè)月［16］。但3期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，索拉非尼的臨床應(yīng)用存在一定的個(gè)體特異性，部分患者存在不應(yīng)答或緩慢應(yīng)答［17］。同時(shí)，索拉菲尼因其低應(yīng)答率，有限的生存期獲益，潛在未知的毒性及昂貴的價(jià)格，使其在臨床應(yīng)用中受限。因此，急需尋找一種新的有效的靶向藥物，為中晚期HCC患者提供一種新的選擇。阿帕替尼作為一種高度選擇性VEGFR-2激酶抑制劑，能夠阻斷下游信號(hào)，抑制腫瘤新生血管的生成。根據(jù)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，阿帕替尼在中國(guó)已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于化療應(yīng)答不佳的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或食管胃交接部腺癌的患者［18］。阿帕替尼在本次研究中顯示出了良好的耐受性，其大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)停藥或減低劑量來(lái)克服。因此，阿帕替尼與TACE的作用相得益彰，兩者聯(lián)合使用或許能取得更好的抗腫瘤作用。

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于中晚期HCC患者，長(zhǎng)療程的TACE聯(lián)合阿帕替尼治療比單獨(dú)接受TACE治療能獲得更高的ORR且能延長(zhǎng)中位PFS，并具有一定的安全性。但本研究樣本量尚小，且隨訪時(shí)間尚短，未能將總生存期作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。后期需要進(jìn)一步實(shí)施大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC患者的療效及安全性。