尹 詩 夏仁興 陳俊西 謝安衛(wèi)

1.四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院中醫(yī)科 （四川 廣安，638000） 2.四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院感染科 3.廣安區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科

乙型肝炎肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害［1］。該病發(fā)病早期無明顯癥狀，晚期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并伴有肝性腦病、消化道出血、繼發(fā)感染、癌癥等并發(fā)癥，威脅患者生命安全［2］。目前臨床針對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療尚無根治方案，多以改善患者臨床癥狀、阻止病情進(jìn)展為主。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝內(nèi)炎癥反應(yīng)在病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此，抗病毒治療是針對(duì)乙型肝炎肝硬化病因治療的主要方式之一。恩替卡韋抗病毒效果迅速，耐藥屏障高，是治療乙型肝炎肝硬化的首選藥物之一［3］。但因其價(jià)格較高，長(zhǎng)期應(yīng)用受到一定的限制。肝蘇顆粒由扯根菜組成，具有清熱解毒、平肝祛黃、利尿消腫、活血健脾等功效［4］。現(xiàn)臨床有關(guān)肝蘇顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的相關(guān)報(bào)道不多，本研究就此展開分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月～2019年1月四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院收治的乙型肝炎肝硬化患者285例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n＝142）和研究組（n＝143），其中對(duì)照組男81例，女61例；年齡41～68歲，平均（52.94±4.09）歲；病程3～16月，平均（11.49±1.38）月；Child-Pugh分級(jí)［6］：A級(jí)49例，B級(jí)46例，C級(jí)47例。研究組男85例，女58例；年齡42～69歲，平均（53.16±5.22）歲；病程4～17月，平均（11.64±1.29）月；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)54例，B級(jí)49例，C級(jí)40例。兩組患者一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，此次研究已通過我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《病毒性肝炎防治方案》中有關(guān)乙型肝炎肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②影像學(xué)或組織學(xué)檢查確診為乙型肝炎肝硬化；③均為代償期乙型肝炎肝硬化患者；④HBV DNA載量≥102copy／m l；⑤均為初診患者；⑥患者及其家屬知情本研究且簽署了同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有肝移植手術(shù)史者；②合并肝部其他疾病者；③治療依從性差，中途退出治療者；④對(duì)本次研究用藥存在禁忌證者；⑤曾用核苷（酸）類似物或干擾素抗病毒治療者；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100018，規(guī)格1.0 mg）治療，口服，1片／次，1次／d。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合肝蘇顆粒（四川古藺肝蘇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020709，規(guī)格為每袋裝3 g）治療，1袋／次，3次／d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。若治療期間患者出現(xiàn)總膽紅素超過兩倍正常值上限或者谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過10倍正常值上限則給予保肝降酶等對(duì)癥處理。

1.5 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者治療6個(gè)月后的臨床療效。痊愈：臨床癥狀消失，HBV DNA、肝纖三項(xiàng)等實(shí)驗(yàn)室檢查均恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能基本恢復(fù)，HBV DNA水平較治療前下降2log但是仍未轉(zhuǎn)陰，肝纖三項(xiàng)較治療前有著明顯的改善；有效：肝功能、臨床癥狀、肝纖三項(xiàng)有所改善，HBV DNA水平較治療前降低但是仍未轉(zhuǎn)陰；無效：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯改善［7］。總有效率＝痊愈率＋顯效率＋有效率。②于治療前、治療6個(gè)月后抽取患者清晨空腹靜脈血4m l，室溫下靜置0.5 h，3 700r／min離心12 min，離心半徑12 cm，分離血清，置于-40℃冰箱中待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)生長(zhǎng)激素（GH），嚴(yán)格遵守試劑盒（深圳晶美生物工程有限公司）說明書進(jìn)行。采用美國(guó)Coulter公司生產(chǎn)的EPICS-XL型流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD＋3、CD＋4、CD＋8，計(jì)算CD＋4／CD＋8水平。血液標(biāo)本均由“金域”完成檢測(cè)。③于治療前、治療6個(gè)月后參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［8］，對(duì)乙型肝炎肝硬化臨床癥狀進(jìn)行癥狀評(píng)分，臨床癥狀包括兩脅脹滿、乏力、體重減輕、納差，量化計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)按輕重程度分為0、2、4、6分4個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。④記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s進(jìn)行分析，均符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。以α＝0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05

CD＋3（%）CD＋4（%）CD＋8（%）CD＋4／CD＋8組別治療前 治療6個(gè)月后治療前 治療6個(gè)月后治療前 治療6個(gè)月后治療前 治療6個(gè)月后研究組（n＝143）55.32±8.03 65.17±6.12*49.92±7.63 59.27±8.34*36.16±5.19 27.06±4.52*1.38±0.24 2.19±0.32*對(duì)照組（n＝142）54.83±7.18 59.03±7.44*49.88±6.72 55.14±7.45*36.24±4.68 32.79±5.57*1.37±0.21 1.68±0.27*t 0.543 7.611 0.047 4.408 0.137 9.539 0.374 14.536 P 0.588 0.000 0.963 0.000 0.891 0.000 0.709 0.00 0

2.3 兩組患者治療前后血清GH水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清GH水平比較 （±s，ng／L）

表3 兩組患者治療前后血清GH水平比較 （±s，ng／L）

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別GH治療前 治療6個(gè)月后研究組（n＝143） 3.30±0.25 1.69±0.11*對(duì)照組（n＝142） 3.28±0.32 3.25±0.24 t 0.588 70.618 P 0.557 0.000

2.4 兩組患者臨床證候積分比較 見表4。

表4 兩組患者臨床證候積分比較（±s）

表4 兩組患者臨床證候積分比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別兩脅脹滿治療前 治療6個(gè)月后研究組（n＝143）個(gè)月后乏力治療前 治療6個(gè)月后體重減輕治療前 治療6個(gè)月后納差治療前 治療6 4.74±0.41 1.42±0.33*5.13±0.25 1.26±0.12*4.99±0.46 1.38±0.29*4.88±0.60 1.63±0.31*對(duì)照組（n＝142）3.02±0.49 t 0.422 45.913 1.289 65.701 0.852 47.595 0.451 28.638 P 0.673 0.000 0.198 0.000 0.395 0.000 0.652 0.4.76±0.39 3.27±0.35*5.18±0.39 3.19±0.33*4.95±0.32 2.96±0.27*4.91±0.52 000

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)眩暈4例、頭痛7例、惡性6例、便秘5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.49%（22／142）；研究組患者出現(xiàn)眩暈5例、頭痛9例、惡性7例、便秘7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.58%（28／143）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.857，P＝0.354）。

3 討論

我國(guó)是乙型肝炎的多發(fā)國(guó)家，相關(guān)數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示［9］，對(duì)于未經(jīng)治療的代償期乙型肝炎肝硬化患者，其5年死亡率達(dá)16%，而對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，其5年死亡率則高達(dá)86%?？梢娨坏┐鷥斊谝倚透窝赘斡不l(fā)展至失代償期乙型肝炎肝硬化，將明顯提高患者死亡率。因此，針對(duì)乙型肝炎肝硬化患者，如何延緩或阻止代償期向失代償期的發(fā)展，已成為臨床醫(yī)師們共同關(guān)注的熱點(diǎn)之一。乙型肝炎肝硬化的主要病理機(jī)制為HBV在機(jī)體內(nèi)持續(xù)性的復(fù)制，導(dǎo)致活動(dòng)性肝炎反復(fù)發(fā)作，最終發(fā)展為肝硬化。因此，以往傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為持續(xù)性的抗病毒治療可有效改善肝纖維化程度［10］?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的主要抗病毒藥物包括干擾素及核苷類似物等兩大類，其中干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒等雙重作用，但干擾素具有心血管系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等多方面的不良反應(yīng)，限制其長(zhǎng)期大量應(yīng)用。恩替卡韋作為新一代的核苷類似物，口服給藥，可長(zhǎng)效抑制體內(nèi)HBV復(fù)制，具有較好的應(yīng)用前景［11］。隨著對(duì)乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機(jī)制研究的深入，傳統(tǒng)治療理念不斷得到更新，臨床治療不再局限于抗病毒治療，逐漸傾向于抗病毒和調(diào)節(jié)整體免疫功能為中心的多靶點(diǎn)治療思想。中醫(yī)將乙型肝炎肝硬化歸屬于“脅痛”“積聚”“臌脹”等范疇，主要因疫毒、濕熱、痰濁等導(dǎo)致肝脾受損，臟腑失和，氣機(jī)阻滯，血瘀內(nèi)阻，著于肝臟，進(jìn)而發(fā)為本病。故中醫(yī)治療主張以清熱解毒、活血健脾、軟堅(jiān)散結(jié)為宜［12］。肝蘇顆粒的主要成分是虎耳草科扯根菜屬植物扯根菜，現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗HBV及保護(hù)肝臟等作用，可有效改善患者病毒學(xué)指標(biāo)、肝功能及肝纖維化程度［13］。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療6個(gè)月后的臨床療效、臨床癥狀改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，可見肝蘇顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化，可迅速改善患者臨床癥狀，進(jìn)一步提高治療效果。恩替卡韋為口服鳥嘌呤核苷類似物，可特異性抑制HBVDNA聚合酶，強(qiáng)效抑制HBV的復(fù)制，減輕肝臟炎癥及纖維化，延緩疾病進(jìn)展［14］。聯(lián)合肝蘇顆粒中獨(dú)有的生物活性有效成分，可全面調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制，刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性肝細(xì)胞再生素，修復(fù)受損及壞死肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟內(nèi)循環(huán)，阻斷HBV的復(fù)制［15］。本研究中兩組患者治療后免疫功能均得到有效改善，且肝蘇顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療者改善效果更佳。這主要是因?yàn)槁?lián)合治療符合抗病毒和調(diào)節(jié)整體免疫功能的治療理念，可在一定程度上阻斷肝臟纖維化進(jìn)程，進(jìn)而提高整體免疫力。大量試驗(yàn)研究結(jié)果亦證實(shí)：中藥不僅可直接對(duì)抗病毒，同時(shí)還可通過調(diào)整機(jī)體內(nèi)部免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮綜合調(diào)整的作用，使紊亂的機(jī)體狀態(tài)逐漸恢復(fù)正常［16，17］。以往研究結(jié)果證實(shí)［18］，肝硬化患者GH水平升高可抑制促甲狀腺釋放激素的作用，致使肝細(xì)胞生長(zhǎng)激素的受體表達(dá)減少，導(dǎo)致體內(nèi)GH效應(yīng)降低，加重患者病情。本研究中研究組患者治療6個(gè)月后GH水平較治療前降低，且低于對(duì)照組。這可能與肝蘇顆粒可促進(jìn)肝功能恢復(fù)，進(jìn)而調(diào)節(jié)整體激素水平有關(guān)。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，可見本次聯(lián)合治療安全性較好。