薛娜　徐詠梅　李琦煒　翟孟浩　韓冬　許煒茹　劉聲　于明薇　張青　楊國旺

摘要 目的：探討補腎活血方藥治療化療后認知功能下降乳腺癌患者的臨床療效。方法：選取2015年11月至2017年11月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院收治的化療后不同程度認知障礙的乳腺癌患者72例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組36例。對照組給予對應的安慰劑，觀察組給予補腎活血為主的方藥，均為2次/d，共治療6周。分別在治療前后觀察2組患者的認知功能（蒙特利爾量表、FACT量表）、生命質量、中醫(yī)癥候評分等。結果：在認知功能評價中，藥物觀察組患者蒙特利爾量表評分治療后較治療前顯著提高（P<0.05），與對照組比較也有明顯提高（P<0.05）。中藥觀察組患者的FACT-cog量表積分治療后較治療前有顯著提高（P<0.05），且與對照組比較有顯著提高（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)證候評分較治療前及對照組治療后均明顯提高（P<0.05），觀察組與對照組治療前后的生命質量評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：補腎活血中藥一定程度上可以有效改善乳腺癌患者化療后導致的認知功能下降，但對生命質量的改善并不明顯。

關鍵詞 補腎活血法;中醫(yī)藥;乳腺癌;化療;認知功能;中醫(yī)癥候;生命質量;臨床研究

Clinical Observation on the Method of Tonifying the Kidney and Promoting Blood Circulation to Improve the Declining Cognitive Breast Cancer

XUE Na，XU Yongmei，LI Qiwei，ZHAI Menghao，HAN Dong，XU Weiru，LIU Sheng，YU Mingwei，ZHANG Qing，YANG Guowang

（Oncology Department，Beijing Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Bushen Huoxue Formula on cognitive impairment for patients with breast cancer.Methods：A total of 72 patients with breast cancer of different cognitive degree admitted to Beijing Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，were randomly divided into an observation group and a control with 36 cases in each group.The control group was given placebo while the treatment group was treated mainly with the method of tonifying the kidney and activating blood circulation formulas.Both groups were treated 2 times a day for 6weeks.Cognitive function（Montreal scale，FACT scale），the quality of life and TCM symptom score of the 2 groups before and after treatment were observed.Results：In the evaluation of cognitive function，the Montreal cognitive evaluation in the drug observation group was significantly higher than that of the pre-treatment level（P<0.05）.Compared with the control group，the score was significantly increased（P<0.05）.The FACT-cog scale scores of the patients in the traditional Chinese medicine observation group were significantly improved after treatment compared with before treatment（P<0.05），and compared with the control group（P<0.05）.The scores of TCM syndromes in the observation group after treatment were significantly higher than those before and after treatment in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the quality of life scores between the observation group and the control group before and after treatment（P>0.05）.Conclusion：To a certain extent，Chinese medicine for invigorating the kidney and promoting blood circulation can effectively improve the cognitive function decline of breast cancer patients after chemotherapy，but it does not significantly improve the overall quality of life.

Keywords Method of tonifying the kidney and activating blood circulation; Traditional Chinese medicine; Breast cancer; chemotherapy; Cognitive function; Traditional Chinese medicine syndromes; Quality of life; Clinical research

中圖分類號：R737.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.016

目前乳腺癌仍然位于女性惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率的第一位[1]，隨著臨床診療水平的不斷提高，乳腺癌患者生存率有明顯提高，生存時間有明顯延長，與此同時，抗腫瘤治療的不良反應也逐漸增多。臨床發(fā)現，約80%的乳腺癌患者在手術、放療、化療和內分泌治療后出現不同程度的認知障礙[2]，輕者癥狀不典型，重者可能因記憶力嚴重下降影響生命質量。這種記憶力下降，也稱腫瘤相關的認知障礙（Cancer-related Cognitive Impairment，CRCI）[3]，表現為記憶力缺失、注意力不集中、執(zhí)行功能下降等[3]，并且在抗腫瘤化療結束后6個月仍然影響著乳腺癌患者多個認知功能領域[4]。目前為止，化療后認知障礙的病因不是很清楚，并且尚無確切有效的干預措施[5]。中醫(yī)藥[6]可能作為一種有效的補充發(fā)揮作用，因此我們運用補腎活血中藥干預化療后認知功能下降的乳腺癌患者72例，來研究其對認知功能的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2017年11月北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的門診及住院乳腺癌術后患者共72例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組36例。研究結束后共獲得完整有效病例67例，觀察組33例（其中脫落3例），對照組34例（其中脫落2例），所有患者均為女性。觀察組年齡44～72歲，平均年齡（56.6±6.9）歲，觀察組均為浸潤性癌（其中導管癌21例，小葉癌12例）;TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，免疫組化分型：Luminal A型12例，Luminal B型10例，三陰型6例，Her2過表達型5例;對照組年齡39～70歲，平均年齡（57.7±7.4）歲，對照組均為浸潤性癌（導管癌19例，小葉癌15例）;TNM分期：I期12例，II期12例，III期10例，免疫組化分型：LuminalA型14例，Luminal型B 9例，三陰性癌5例，Her2過表達型4例;一般資料經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過我院倫理委員會批準并經患者及其家屬知情同意（倫理審批號：2015BL-035-02）

1.2 診斷標準

1.2.1 認知功能下降的乳腺癌患者診斷標準 乳腺癌患者的診斷和分期標準參照2016年CSCO乳腺癌診療指南[7]。1）有明確的病理診斷，經歷保乳術或改良根治術、標準方案的輔助化療后，有或無接受內分泌治療;2）符合輕度認知障礙診斷標準：參照1999年Petersen制定的診斷方法[8]：以記憶力減退為主訴，有與年齡不相符和不匹配的記憶力下降或缺失，有患者、家庭成員或內部人士提供的記憶缺失的主要投訴，如短時期記憶的部分或全部喪失、注意力很難集中、非語言記憶明顯下降、無法同時處理多個事件和恍惚狀態(tài)。簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分：小學20分以上，初中及以上23分以上。各組MMSE評分<27分;記憶和認知功能的損害尚未達到癡呆癥的診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]以及1984版中醫(yī)診斷學[10]中腎虛證、血瘀證相關診斷標準：1）主癥：健忘少寐，腰膝酸軟，腰背部酸痛或刺痛，舌下脈絡迂曲，皮膚甲錯;2）次癥：頭暈耳鳴，乏力消瘦，視力減退，舌質暗有瘀斑、瘀點，脈沉細或細澀，符合1）中2項及2）中2項可診斷為腎虛血瘀證。

1.3 納入標準 1）具有明確病理診斷的非晚期（I-III期）乳腺癌術后且完成術后輔助化療的患者;2）符合上述輕度認知障礙診斷標準;3）ECOG評分≤2分;4）符合中醫(yī)腎虛血瘀證分型標準;5）病程>6個月者;6）近3個月內無放化療計劃者;7）自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）有血管性癡呆、精神疾病及頭部外傷者;2）近3個月內有急性腦梗死、急性腦出血等腦血管病史者;3）曾服用特殊藥物者;4）有腦轉移或其他可能引起認知功能下降的神經系統(tǒng)疾病者;5）文化程度為文盲者;5）有明顯的焦慮、抑郁等心理疾病傾向者;7）服用相關可能改善認知的藥物（如激素、銀杏葉制劑等）者。

1.5 脫落與剔除標準 1）脫落標準：篩選合格并且簽署知情同意書的受試者，未完成本研究規(guī)定的療程。2）剔除標準：a.不符合納入標準，符合排除標準的受試者;b.研究期間未能按照規(guī)定時間規(guī)定周期用藥（用藥量不足1/3）或者中途退出者（入組觀察時間未超過1/3）者;c.雖按規(guī)定方案接受治療但同時又服用了其他可能對本研究產生影響的藥物者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察組 觀察組自擬補腎活血方為主，具體處方如下：熟地黃20 g、茯苓15 g、炒白術15 g、牡丹皮20 g、山藥15 g、雞血藤30 g、當歸15 g、澤瀉10 g、赤芍12 g、川芎15 g、石菖蒲10 g、片姜黃10 g。將上方制成中藥顆粒劑（北京康仁堂藥業(yè)有限公司），每天早晚各1次，1袋/次，溫開水沖服。治療療程6周。

1.6.2 對照組 對照組安慰劑顆粒（安慰劑由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，按中藥顆粒的性味以苦味劑及糊精成分配制，味道與上擬方基本相同），服用方法：每天早晚各1次，1袋/次，溫開水沖服。治療療程6周。2組服藥期間均禁服其他具有促智作用的藥物。

1.7 觀察指標

1.7.1 認知功能 認知功能評定選用FACT-Cog（腫瘤患者的認知功能評估量表）、蒙特利爾認知評價量表（MoCA量表）綜合評定。在研究開始時和治療結束時進行評估，觀察周期為6周。FACT-Cog量表是美國西北大學Wagner等[11]開發(fā)的專門用于評估腫瘤患者認知功能的量表，李潔等[12]引進了中文版FACT-cog量表，并驗證表明該量表在中國乳腺癌患者中應用具有良好的效度和信度，該量表共分為4個維度：感知到的認知障礙、感知到的認知能力、來自其他人的評價以及對生命質量的影響。感知到的認知障礙評分越高代表認知障礙越嚴重，其他維度評分越低代表認知障礙越輕。MoCA量表目前常應用于血管性癡呆導致的認知功能下降的臨床評估中，它可以從認知的多維度進行評價，包括視空間功能、命名能力、注意力、語言表達能力、抽象思維、延遲記憶力以及定向力。評定方法：每份量表要求在10 min內完成。量表總分30分，≥26分為正常。

1.7.2 生命質量 生命質量評定采用QLQ-C30生命質量量表，包括5個功能領域、3個癥狀領域、6個單一條目和1個總體健康狀況領域。評價方法及意義：功能領域得分越高，提示生命質量狀況越好;癥狀子量表得分越高，代表生命質量狀況越差。

1.7.3 中醫(yī)證候 采用中醫(yī)證候量表測評腎虛證、血瘀證中醫(yī)癥候評分，以其輕重程度量化為0～4分，觀察并記錄2組患者在研究初始、治療結束后積分變化情況。積分越高代表癥狀越明顯，積分越低代表癥狀越輕。

1.8 療效判定標準 療效評價標準以MoCA量表為參考[13]：1）顯效：評分提高5分以上;2）有效：評分提高3～5分;3）進步：評分提高1～3分;4）無效：治療前后量表評分變化≤1分。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對研究數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，樣本均采用Kolmogorov Smirnov正態(tài)性檢驗;計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后對照組癥狀評分略有下降（P>0.05）;治療后觀察組中醫(yī)證候評分明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明經中藥治療后可以顯著改善患者的血瘀證及腎虛證的證候情況。見表1。

2.2 2組患者QOL-C30量表評分比較 2組患者治療前QOL-C30生命質量量表得分相似，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后2組QOL-C30量表評分均略有下降，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后2組患者評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 2組患者蒙特利爾認知量表比較 治療前2組患者蒙特利爾量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后對照組蒙特利爾量表評分略高于治療前，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），觀察組蒙特利爾量表得分明顯高于治療前，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組得分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.4 2組患者FACT-cog認知量表比較 治療前2組患者癌癥認知功能量表各維度得分相當，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后觀察組癌癥認知功能量表認知障礙各維度評分明顯低于治療前（P<0.05）。治療后觀察組評分較對照組顯著下降（P<0.05），且患者感知到的認知能力、對生命質量影響2個維度中，觀察組患者較治療前均有顯著提高，且觀察組較對照組有顯著提高（P<0.05）。見表2。

2.5 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組有效率為63.64%，高于對照組的14.71%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

乳腺癌患者化療后出現認知功能下降，其發(fā)生機制比較復雜，與患者的年齡、放化療不良反應程度以及運動鍛煉情況、心理彈性水平等均具有相關性[14]，隨著年齡的增長，人體的腦功能會出現退化，而乳腺癌患者接受了放療、化療等抗腫瘤治療，大劑量的放化療能有效的殺滅腫瘤細胞，但也會損傷患者的神經功能，可能會導致認知功能障礙的發(fā)生[15]。在一項有關非藥物療法干預乳腺癌化療后患者認知功能下降的Meta分析顯示，目前常見的治療手段包括主要包括：認知行為干預，運動體力鍛煉，補充替代治療等，但療效不明確[16]。本研究通過應用補腎活血中藥初步觀察中醫(yī)藥治療化療認知功能下降的乳腺癌患者，具有一定的臨床療效，值得進一步探索。

中醫(yī)藥在惡性腫瘤的治療中扮演著重要的角色，在乳腺癌化療患者的增效與減毒作用方面發(fā)揮著不容忽視的作用[17]。中醫(yī)學對乳腺癌發(fā)生發(fā)展有獨特的認識，乳腺癌中醫(yī)屬“乳巖”，最早記錄于東晉葛洪的《肘后備急方》：“癰結堅硬如石，或如大核，色大變，或做石癰不消”，隋·巢元方在其論著《諸病源候論·石癰候》中率先將巖的中醫(yī)病機歸結為氣血凝滯，“石癰者，亦是寒氣客于肌肉，折于血氣，結聚所成?，F代中醫(yī)學也認為乳腺癌的發(fā)病與患者的血流不暢、氣機失調、瘀血內阻密切相關。血瘀是惡性腫瘤的重要成因，而化療是加重患者血瘀證的重要因素[18]。臨床可見化療后的患者面色晦暗、唇甲發(fā)紺，舌質紫暗，舌下絡脈迂張，手術部位疼痛、患側肢體疼痛[19]，以及記憶力下降等如此種種均為中醫(yī)血瘀證的臨床表現，而在古代歷來就有血瘀證導致精神神志改變的記載，如《傷寒論》中“其人善忘者，必有蓄血”，唐容川《血證論》中“凡心有瘀血，亦會健忘”“凡失血家猝得健忘，每有瘀血”，可見血瘀證是導致乳腺癌化療后患者記憶力下降的關鍵病機。

此外中醫(yī)理論認為腦為髓之海，乃為腎精所生充，腎虛腦竅失養(yǎng)，可致記憶力減退，王清任在《醫(yī)林改錯·腦髓說》[20]中指出：“高年無記性者，腦髓漸空”。同時他還指出“腦為髓海又名元神之府，水足髓充，則元神清湛而強記不忘矣，若火炎髓竭，則元神漸昏，未老健忘將成勞損也”?！鹅`樞·本神》曰：“腎藏精，精舍志，腎盛怒而不止則傷志，志傷則喜忘其前言，說明腎精不足，髓?？仗摽蓪е掠洃浟ο陆礫21]臨床中記憶力下降或癡呆多從腎虛論治，周氏等統(tǒng)計認知障礙性疾病中醫(yī)證候要素發(fā)現，腎虛髓減證是認知障礙疾病中最常見的證型之一，并且這類患者的認知損害程度是最嚴重的。由此可見腎虛、血瘀是乳腺癌患者化療后認知功能下降的重要病機?；诖?，我們將補腎活血法設立為治療化療后認知功能下降的治則，本研究擬方以六味地黃湯補腎強髓為主，同時佐以當歸、雞血藤、川芎活血通絡，并加味石菖蒲以醒神開竅。

本研究的臨床觀察結果顯示：在認知功能評價中，治療后觀察組患者蒙特利爾量表評分有顯著提高（P<0.05），與對照組比較，評分亦顯著提高（P<0.05）;治療后觀察組患者FACT-cog量表積分也有明顯提高（P<0.05），且較對照組也有顯著提高（P<0.05）。治療后觀察組中醫(yī)證候評分與治療前及對照組比較，均有明顯改善（P<0.05）;治療前后2組患者QoL-C30量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。由此說明，補腎活血中藥對乳腺癌患者化療后認知功能下降有一定的臨床療效，不僅可以降低認知障礙水平，提高認識功能，還可以提高乳腺癌患者認知功能相關的生命質量，并且不良反應輕微。通過中醫(yī)藥治療可以改善乳腺癌化療后認知功能下降患者的蒙特利爾量表的評分，對于專門用于評估腫瘤患者認知功能的FACT-cog量表，中醫(yī)藥治療可以降低受試者自我對認知障礙的感知評分，即可以降低患者認識障礙程度，提高認知功能評分，并能改善患者認知功能相關的生命質量，同時補腎活血中藥可以改善患者腎虛血瘀證的證候情況。

本研究納入的研究病例數不多，今后的臨床研究可以開展更大樣本量、多中心的臨床研究，通過臨床研究觀察，運用多因素分析，進一步篩選出與認知功能程度密切相關的因素，如年齡、疾病分期、病理分型、治療方案、化療周期數等，從而可以預判出較易出現認知功能障礙的乳腺癌人群，及早進行藥物干預，本研究初步表明補腎活血中藥具有改善乳腺癌化療后患者記憶功能，提高患者認知功能的作用，可進一步通過動物模型探索其可能的分子機制。

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（2019-03-28收稿 責任編輯：王楊）

基金項目：首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項（2018-3-2231）;北京市科技計劃項目（Z171100001017254）作者簡介：薛娜（1988.02—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療，E-mail：me1988xuena@126.com