汪訓(xùn)豪 申磊 戴希勇

我國肺癌的發(fā)病率逐年上升，是惡性腫瘤相關(guān)死亡的首要病因。肺結(jié)核是重大公共衛(wèi)生問題，我國每年新發(fā)結(jié)核病約90萬例，位居全球第3位。肺結(jié)核和肺癌并存成上升趨勢。肺結(jié)核是肺癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素，也是肺癌預(yù)后不良的影響因素。我們收集52例肺癌合并肺結(jié)核行手術(shù)治療病人的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對其臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)行分析。

對象與方法

一、對象

2015年1月～2017年12月武漢市肺科醫(yī)院院收治肺結(jié)核病人17 082例，其中合并惡性腫瘤620例，肺結(jié)核合并肺癌348例，肺結(jié)核合并肺癌在外行手術(shù)治療52例。病人基本臨床病理特點(diǎn)見表1。52例病人中，穩(wěn)定期結(jié)核40例，活動期結(jié)核12例。首先確診肺結(jié)核再確診肺癌39例，間隔時間最短1周，最長約20余年。兩者同時診斷13例。男性42例，女性10例，男女比例約為4.2∶1；年齡35～84歲，平均年齡59歲；有吸煙史41例，占78.8%；吸煙指數(shù)≥400年支25例，占48%；有刺激性干咳 15例，咳血9例，胸痛22例，發(fā)熱18例，乏力及盜汗10例。

二、 方法

1.肺結(jié)核相關(guān)檢查：痰液、支氣管鏡活檢和灌洗液抗酸桿菌染色、TB-DNA、GeneXpert、結(jié)核桿菌培養(yǎng)等；結(jié)核菌素試驗(yàn)；血結(jié)核抗體。肺結(jié)核活動性診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床癥狀和影像學(xué)存在浸潤性病灶、空洞形成，痰或支氣管灌洗液病原學(xué)檢測陽性等。陳舊性肺結(jié)核指無明顯的結(jié)核中毒癥狀，痰或支氣管灌洗液病原學(xué)檢測陰性，影像學(xué)檢查顯示點(diǎn)狀、斑片狀、索條裝、條片狀致密陰影，形態(tài)多一或多樣，病灶多層纖維化、鈣化或胸膜肥厚狀，或有明確的結(jié)核病史及規(guī)則化療史。(2)肺癌相關(guān)檢查：腫瘤標(biāo)志物、支氣管鏡刷檢、開胸活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、放射性核素骨掃描(或PET-CT)。

2.治療方式：52例病人中行肺葉切除病人40例，全肺切除8例，復(fù)合肺葉切除4例。術(shù)后病理檢查證實(shí)腺癌病人29例，鱗癌21例，腺鱗癌2例。病理分期Ⅰ期18例，Ⅱ期23例，ⅢA期11例，其中ⅢA期術(shù)前均未接受新輔助治療。所有穩(wěn)定期肺結(jié)核術(shù)前均不給予抗結(jié)核治療，有23例術(shù)后進(jìn)行放化療，其中有20例病人術(shù)后同時給予抗結(jié)核治療，其余3例病人拒絕抗結(jié)核治療。所有術(shù)前診斷活動性肺結(jié)核病人術(shù)前均進(jìn)行抗結(jié)核治療至少2周。具體方案根據(jù)初治、復(fù)治及耐藥情況制定。有5例術(shù)后同時行抗結(jié)核治療及放化療，其余7例繼續(xù)行抗結(jié)核治療。

表1 52例病人基本臨床病理資料

結(jié) 果

1.術(shù)后同時行抗結(jié)核及放化療25例。常見不良反應(yīng)見表2。最常見不良反應(yīng)為惡性、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，共12例。肝功能損傷8例，腎功能損傷3例，骨髓抑制(粒細(xì)胞或血小板減少)2例。根據(jù)不同不良反應(yīng)給予對癥處理或調(diào)整治療方案后均可可緩解。

活動期肺結(jié)核合并肺癌病人術(shù)后72小時引流量(1050±230)ml，長期漏氣(拔管時間>7天)合并肺部感染1例，胸腔活動性出血0例；穩(wěn)定期肺結(jié)核合并肺癌病人術(shù)后引流量(850±190)ml;長期漏氣6例，其中3例合并肺部感染，胸腔活動性出血1例。圍術(shù)期無死亡病例，術(shù)后無病人出現(xiàn)結(jié)核播散及結(jié)核中毒癥狀。

表2 抗結(jié)核及放化療后相關(guān)不良反應(yīng)(例)

討 論

肺結(jié)核不僅是肺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素，也是肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素[1]。肺癌合并肺結(jié)核手術(shù)病人死亡率高，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[2-3]。肺癌合并結(jié)核原因，可歸納為以下3種原因：(1)肺結(jié)核增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險。肺結(jié)核所致慢性炎癥及肺實(shí)質(zhì)纖維化形成瘢痕，繼而形成瘢痕癌[4]。慢性炎癥持續(xù)損傷肺泡上皮細(xì)胞，浸潤性淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子形成細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致肺持續(xù)損傷和肺部上皮細(xì)胞增殖化生。(2)肺癌導(dǎo)致肺結(jié)核的活化。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中免疫抑制導(dǎo)致潛伏性肺結(jié)核的活化，與此同時，肺癌的侵襲性能夠?qū)е孪噜応惻f性結(jié)核病灶的復(fù)發(fā)。(3)兩者之間無必然聯(lián)系。我國是結(jié)核高發(fā)國家，肺癌的發(fā)病率逐年上升，兩者之間共存可能存在偶然性。

肺結(jié)核和肺癌的影像學(xué)和臨床表現(xiàn)具有很多相同之處，兩者并存可能導(dǎo)致誤診，尤其兩者病灶位于同一側(cè)肺葉。本組病例中發(fā)現(xiàn)結(jié)核與肺癌位于同一肺葉共計(jì)35例，結(jié)核與肺癌同側(cè)不同葉共計(jì)12例，結(jié)核與肺癌不同側(cè)共計(jì)5例。有研究者認(rèn)為，腫瘤的侵襲能夠破壞干酪樣結(jié)節(jié)的外膜，使得結(jié)核播散或復(fù)發(fā)，這就解釋了腫瘤和結(jié)核病灶常在同一肺葉。彭建明等[5]研究表明，原結(jié)核病灶處病變提示肺癌合并肺結(jié)核外科手術(shù)治療預(yù)后差。有研究提示，結(jié)核慢性感染可能發(fā)生鱗癌[6]。Varol等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌合并活動性肺結(jié)核更多見于鱗癌。但另一項(xiàng)大樣本量的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核能增加肺腺癌的發(fā)生風(fēng)險[8]。本組研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌明顯多于鱗癌。

肺癌合并活動性肺結(jié)核的手術(shù)時機(jī)目前尚無明確共識，大家對于術(shù)前抗結(jié)核治療時間有不同認(rèn)識。Sakuraba等[9]認(rèn)為，對于涂陰肺結(jié)核，但TB-DNA陽性病人，術(shù)前抗結(jié)核治療4周，即使影像學(xué)未見明顯好轉(zhuǎn)，手術(shù)仍安全可行。李華等[10]認(rèn)為，為防止結(jié)核播撒，肺癌合并活動性肺結(jié)核病人術(shù)前至少抗結(jié)核治療3個月。Evman等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前抗結(jié)核治療3周病人痰菌和培養(yǎng)均可轉(zhuǎn)陰，即使術(shù)前抗結(jié)核治療3周痰菌仍未轉(zhuǎn)陰，均應(yīng)手術(shù)治療。肺癌病人術(shù)后病理及病原學(xué)檢查證實(shí)合并肺結(jié)核，只要病人肝、腎功能正常，無論病人是否需要行放化療，術(shù)后應(yīng)立即給予抗結(jié)核治療。需同時行抗結(jié)核和化療時，應(yīng)密切監(jiān)測病人肝、腎功能。目前指南中尚無關(guān)于肺癌放化療病人的抗結(jié)核治療方案[12]。目前研究表明，絕大數(shù)抗結(jié)核藥與肺癌化療藥物聯(lián)用沒有藥物的毒性增強(qiáng)效應(yīng)和配伍禁忌。有臨床研究證實(shí)，藥物敏感肺結(jié)核活動期在最開始抗結(jié)核治療的2周，痰中結(jié)核分枝桿菌可被快速消滅，抗結(jié)核治療2～3周后痰菌轉(zhuǎn)陰行肺切除手術(shù)是安全可行的。本研究中活動期肺結(jié)核病人，術(shù)前均抗結(jié)核治療2周及以上，平均治療時間為(3.0±0.4)周，術(shù)前痰菌均轉(zhuǎn)陰，術(shù)后未出現(xiàn)結(jié)核播散情況，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥僅1例，長期漏氣合并肺部感染。因此，抗結(jié)核2周以上對于活動性肺結(jié)核合并肺癌病人是安全可行的。對于活動期肺結(jié)核病人，為避免術(shù)后結(jié)核播散，術(shù)后規(guī)范抗結(jié)核治療同樣重要，術(shù)后應(yīng)立即啟動抗結(jié)核治療。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放化療及抗結(jié)核治療最常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷。

肺癌合并穩(wěn)定期肺結(jié)核病人術(shù)后是否抗結(jié)核治療，目前也無相關(guān)共識。有研究者認(rèn)為，肺癌病人術(shù)后病理檢查提示壞死性肉芽腫性炎，術(shù)后是否抗結(jié)核治療對預(yù)后沒有影響，但這些研究樣本量小，并且術(shù)后缺乏結(jié)核相關(guān)病原學(xué)檢測[13-14]。我們認(rèn)為，所有術(shù)后病理及病原學(xué)證實(shí)的肺癌合并穩(wěn)定期肺結(jié)核病人，放化療同時也應(yīng)抗結(jié)核治療，療程至少6個月。因?yàn)榛熯^程中病人可能出現(xiàn)免疫抑制，尤其是合并糖尿病、免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病，以及近年肺癌免疫治療的發(fā)展，這部分病人結(jié)核活化復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[15]。但抗結(jié)核治療對病人的遠(yuǎn)期預(yù)后是否有影響目前尚未確定。

對肺癌病人行術(shù)前評估時，要同時完善結(jié)核的篩查，術(shù)后的病理標(biāo)本同樣也要行結(jié)核相關(guān)病原學(xué)檢測。對于術(shù)前發(fā)現(xiàn)肺癌合并活動性肺結(jié)核病人，術(shù)前應(yīng)至少抗結(jié)核治療2周，術(shù)后立即恢復(fù)抗結(jié)核治療。對于并存穩(wěn)定期肺結(jié)核病人需放化療時應(yīng)同樣接受抗結(jié)核治療，兩者可以同時進(jìn)行，但要密切監(jiān)測肝、腎功能及胃腸道反應(yīng)。對于肺癌合并活動性肺結(jié)核病人手術(shù)時機(jī)的選擇還需要前瞻性大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。對于肺癌合并穩(wěn)定期肺結(jié)核病人術(shù)后是否需要抗結(jié)核治療還需要更深入的臨床觀察性研究。