袁俊 李印 彭銀杰 凃成志 陳威鵬 秦建軍

食管癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，也是全世界常見的惡性腫瘤之一。而中國食管癌病人大約占全世界食管癌病人的一半，其中大部分為鱗狀細胞癌。研究顯示腫瘤炎性及免疫微環(huán)境與惡性腫瘤病人的預后有一定相關性，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio NLR)被認為是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌等多種惡性腫瘤的預后相關因素[1-3]。有研究顯示，NLR值是食管癌病人的預后影響因素，高NLR值是導致其預后不佳的因素[4-6]。淋巴結轉移是食管癌擴散的最主要方式，也是食管癌病人預后不佳的最主要因素之一。本研究旨在探討NLR值對淋巴結轉移陽性胸段食管鱗癌病人預后的影響。

對象與方法

一、 對象：2014年4月～2016年4月行手術治療的胸段食管癌病人313例，其中男性241例，女性72例，年齡33～79歲，平均年齡(62.3±8.0)歲；Ⅱ期72例，Ⅲ期241例。腫瘤分期標準以食管癌分期AJCC第七版為標準。通過術前1 周內采集的血常規(guī)計算每個病人的NLR值。納入標準：(1)完整的病歷資料，包括術前檢查資料、手術信息、術后病理等；(2)術后病理診斷為鱗癌；(3)術后病理檢查證實為淋巴結轉移陽性；(4)手術為R0切除。排除標準：合并第二原發(fā)腫瘤；術前行新輔助治療(化療、放療)；術前存在感染炎癥征象；合并血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病；存在腫瘤遠處轉移(CT、超聲、PET-CT等術前檢查提示存在遠處轉移)；圍術期死亡(術后1個月以內)。

二、方法

所有病人均行食管癌根治術+2野系統(tǒng)淋巴結清掃術。微創(chuàng)手術組和開放手術組病人術后生存的差異無統(tǒng)計學意義[7]，而手術左右入路存在上差異，回顧性研究結果顯示右胸手術與左胸切口手術相比，病人的總生存率可以提高[8]，故本研究將病人按手術入路分組為左入路與右入路。術后輔助治療包括化療、放療、化療聯(lián)合放療。

三、隨訪

隨訪內容包括門診定期復診及電話隨訪。術后2年內每3個月1次，2年后以每6個月1次。隨訪截止時間為2018年12月。觀察指標為總生存期(overall survival OS)和無病生存期(disease-free survival DFS)。OS定義為從手術當日到病人死亡或者最后隨訪的時間。DFS定義為從手術當日到第一次復發(fā)或最后隨訪的時間。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，根據(jù)Kaplan-Meier法繪制相關生存曲線，以Log-rank法進行生存比較。使用Cox比例風險模型進行多因素分析。顯著性水平設定為0.05。

結 果

1.臨床病理特征：以所有病人NLR值的中位值(3.2)將病人分為高NLR組(NLR≥3.2)與低NLR組(NLR<3.2)，其中高NLR組157例，低NLR組156例。術前高NLR(N≥3.2)組與術前低NLR(<3.2)組年齡、性別、手術入路、腫瘤分化程度、病理分期、輔助放化療比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 高NLR組的高T分期(T3+T4)占比高于低NLR組(70.7%和60.9%)、高N分期(N2+N3)占比高于低NLR組(48.4%和37.8%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般臨床資料[例(%)]

2.兩組生存情況分析：全組病人隨訪時間3～56個月，中位隨訪時間為29個月，隨訪成功293例，失訪20例，失訪率為6.4%。全組病人1年和3年OS率分別為87.7%和58.0%，1年和3年DFS率分別為77.1%和41.3%。高NLR組與低NLR組病人1年、3年OS率分別為86.5%、56.2%和88.9%、61.0%(P>0.05)，雖然低NLR組的OS率高于高NLR組，但差異無統(tǒng)計學意義。高NLR組與低NLR組病人的1年、3年DFS率分別為71.1%、35.3%和83.1%、47.1%，低NLR組的DFS率要高于高NLR組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1和圖2。

3.預后多因素分析顯示，對于OS，只有病理分期是其獨立預后因素(P<0.05)，而手術入路、腫瘤分化程度、病理分期及NLR是DFS的獨立預后因素(P<0.05)。見表2。

4.不同病理N分期病人與NLR之間相關性：全組病人中，N1組178例，N2組111例，N3組24例，各組中高NLR值病人例數(shù)及所占比分別為81例、62例、14例和45.5%、55.9%、58.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示NLR值的高低與N分期之間無相關性。

圖1 高NLR組與低NLR組總生存曲線

圖2 高NLR組與低NLR組無病生存曲線

表2 313例淋巴結轉移陽性的胸段食管鱗癌的預后多因素分析

討 論

食管癌鱗癌病人預后差，目前對預后的判斷主要是基于TNM分期，但由于腫瘤異質性，即使同一病理分期的病人在進行相同的治療后仍有不同的預后。有研究表明，NLR值可以作為食管癌預后預測的補充指標， Duan等[4]回顧分析371例食管癌切除術病人資料發(fā)現(xiàn)，術前高NLR值(>3.0)病人的腫瘤特異性生存率和無復發(fā)生存率低于低NLR值(≤3.0)病人。Jung等[5]研究包括119食管癌切除術病人，結果顯示，術前低NLR(<2.97)病人的3年總生存率為51.0%，要明顯高于高NLR(≥2.97)病人的17.4%，提出術前NLR是預后的獨立危險因素。kosumi等[6]研究顯示，283例行食管癌切除術的病人中，較高的NLR與總體生存期明顯縮短和癌癥特異性生存期相關，多因素分析也證實NLR值是整體生存率和癌癥特異性生存率的獨立預后指標。但也存在不同的意見，如Rashid等[9]的研究卻得出相反的結論，認為術前高NLR(≥3.5)組與低NLR(<3.5)組食管癌病人的生存預后差異無統(tǒng)計學意義。

目前認為，NLR值的升高使得機體內中性粒細胞的數(shù)量增加，其產生炎癥介質和細胞因子相較于抗腫瘤反應來說，可能更利于促進腫瘤的生長[3]。同時也導致對腫瘤細胞有抑制作用的淋巴細胞減少，導致癌細胞的轉移及增生危險性升高[10]。

淋巴結轉移作為影響食管癌病人預后的最重要因素之一[11]，同時其與炎性及免疫環(huán)境也關系密切，腫瘤的炎性及免疫微環(huán)境可以破壞機體適應性免疫反應，促進腫瘤的淋巴轉移及遠處轉移[4]。Xu等[12]研究認為，術前NLR與術后食管鱗癌病人的長期預后顯著相關，特別是對淋巴結轉移和Ⅱ、Ⅲ期的病人癌癥特異性生存率的不良影響更大，NLR與淋巴結轉移兩者存在一定相關作用，但本研究顯示已存在淋巴結轉移的情況下，不同N分期與NLR值之間無明顯相關性，NLR值的高低并不能作為預測病理N分期的有效指標。本研究結果顯示，對于OS，高NLR組與低NLR組病人的生存預后差異無統(tǒng)計學意義，但低NLR組的病人DFS優(yōu)于高NLR組。多因素分析也顯示，NLR是DFS的獨立預后 因素，但不是OS的獨立預后因素。這與其他幾項研究結果有所不同，其他研究并未對食管癌病人中的淋巴結轉移陽性這一特殊亞組進行分析。本研究結果表明，NLR值可以作為預測淋巴結轉移陽性食管癌病人復發(fā)水平的指標，但對于其總生存期的預測無特異性，但因其簡單及經(jīng)濟原因，還是能夠作為臨床TNM分期系統(tǒng)對于病人預后的補充部分參考價值。本研究選取淋巴結轉移陽性的這一亞組分類病人，收集數(shù)據(jù)量也較大。本研究為單中心、回顧性研究，也存在著術后輔助放化療、復發(fā)后的放化療等混雜因素。因此，今后需要開展多中心、前瞻性研究進行驗證。

對于已存在淋巴結轉移的食管胸段鱗癌病人，術前 NLR值對于病人復發(fā)具有預測價值，但是對于其總生存期來說，并不能作為預測指標。較高的NLR值可能導致其復發(fā)轉移幾率增大，但是并不影響其總的生存期，這可對我們的臨床治療策略提供參考依據(jù)，同時也作為評估預后的部分參考指標。