張帆 譚鋒維 薛奇 高樹庚

肺癌的治療是腫瘤領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一。據(jù)國家癌癥中心2015年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，年發(fā)病例數(shù)73.3萬，死亡61.0萬[1]。85%左右的肺癌為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中30%～40%為“可切除性腫瘤”，包括大部分Ⅰ～ⅢA期和少部分ⅢB期肺癌[2]。外科手術(shù)是根治可切除性肺癌的最重要手段之一，但目前多數(shù)觀點認為，肺癌是一個全身性疾病，即使是疾病發(fā)生早期，遠處器官亦可能存在臨床不可見的病灶，單純外科手術(shù)治療Ⅱ期以上肺癌效果不佳也印證了這一假說[3]。探索最優(yōu)的綜合治療方案是肺癌治療永恒的主題。

近5年來，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibition，ICI)在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肝癌等多種實體瘤的治療領(lǐng)域取得重要進展[4]。使用ICI治療腫瘤的方法通稱免疫治療(immunotherapy)，基本原理是通過特異性結(jié)合免疫檢查點，如程序性凋亡受體1(programmed cell deathprotein 1，PD-1)、程序性凋亡配體1(programmed cell death 1 ligand，PD-L1)或細胞毒T細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4)等，解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，進而對腫瘤細胞進行有效殺傷[5]。從既往的腫瘤新藥應用于臨床的過程來看，一般是遵循晚期—輔助治療—術(shù)前新輔助的順序逐步展開[6-7]。在近幾年的臨床實踐中，免疫治療在NSCLC晚期治療中的效果已獲得公認，鞏固治療的臨床試驗也在大量進行中。越來越多的證據(jù)顯示，新輔助免疫治療可能有效提高可切除肺癌病人的長期生存。本文擬對非小細胞肺癌新輔助免疫治療的成果、方案、問題、前景等方面做一總結(jié)，并結(jié)合我們應用ICI的經(jīng)驗，談談對新輔助免疫治療未來的展望。

一、新輔助免疫治療的成果和進展

Forde等[8]首先報道了新輔助免疫治療在NSCLC中的有效性，世界范圍內(nèi)掀起了新輔助免疫治療的研究熱潮。據(jù)不完全統(tǒng)計，ClinicalTrial網(wǎng)站上可以查詢到正在進行的臨床研究有近40項(表1)，其中大部分為Ⅰ/Ⅱ期研究、6項Ⅲ期研究。免疫新輔助治療備受關(guān)注的原因，不僅因為其獨特的作用機理，更因為其單藥高達17%～40%的主要病理學緩解(major pathological response，MPR)，大大超過新輔助化療[9]。LCMC3研究顯示，阿特珠單抗對于可切除NSCLC術(shù)前新輔助治療中，MPR比率為20%；EGFR/ALK+亞組的7例病人中，有3例達到了30%～40%的病理緩解[10]。NEOSTAR研究組A中，納武單抗的單藥MPR率達到17%[11]。目前，雖然上述臨床研究樣本量較小，長期生存結(jié)果尚未明確，但學界普遍認為免疫治療術(shù)前新輔助的價值未來可期。

腫瘤病人普遍處于免疫抑制狀態(tài)，手術(shù)后由于創(chuàng)傷和腫瘤抗原缺失，免疫抑制狀態(tài)可能會更嚴重甚至有一個免疫缺失的“窗口期”[12]。因此，在術(shù)前一段時間使用ICI激活免疫系統(tǒng)，可能會使病人度過免疫缺失的狀態(tài)，得到長期的生存獲益[13]。另一方面，病人在術(shù)前通往腫瘤的血管和區(qū)域淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)完整，ICI可能更好地作用并激活區(qū)域內(nèi)淋巴細胞，更有效地殺傷腫瘤[14]。分子病理層面，新輔助免疫治療后的腫瘤組織常含有大量淋巴細胞，其中一部分調(diào)節(jié)T細胞和CD8+T細胞可以作為分析腫瘤藥物反應的標記[15]。免疫治療后，血液和組織中產(chǎn)生更高水平CD8+T細胞的個體可能獲得更好的預后[16]。

二、新輔助免疫治療的方案選擇

目前，術(shù)前新輔助免疫治療的劑量和間隔時間尚無明確指南推薦，但幾個主要藥物均有其常用劑量(表1)。兩個周期的間隔周數(shù)上，納武利尤單抗、德瓦魯單抗和卡瑞利珠單抗通常為2周，帕博利珠單抗、阿特珠單抗和信迪利單抗為3周。用藥療程方面，大多數(shù)研究選擇2～4個周期，這是綜合考慮療效、手術(shù)時機、病人依從性、經(jīng)濟條件等多方面因素的結(jié)果，但需要更高級別的臨床證據(jù)來確定最優(yōu)用藥方案。

表1 部分免疫檢查點抑制劑肺癌新輔助治療研究匯總

近年來，免疫治療聯(lián)合化療的術(shù)前新輔助治療方案取得了驚人的高緩解率。NADIM研究中期結(jié)果顯示，納武單抗聯(lián)合標準含鉑二聯(lián)方案MPR率達到83%，其中75%的病理結(jié)果為完全緩解[17]。NCT02716038結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合含鉑二聯(lián)方案MPR率達50%[18]。目前大部分Ⅲ期隨機對照研究將免疫聯(lián)合化療作為常用的試驗組方案，這將為免疫治療的新輔助用藥模式提供重要證據(jù)。另外，新輔助免疫治療并未顯著降低手術(shù)的完成度。NADIM研究中，89%(41/46)的病人完成手術(shù)，均為R0切除，其中93%(38/41)的病人達到臨床降期[17]。但從國家癌癥中心的實際經(jīng)驗來看，相當一部分病人存在胸腔粘連的情況，有些病人新輔助治療后的淋巴結(jié)和周圍組織粘連較重，清掃比較困難，術(shù)后亦有免疫性肺炎等ICI相關(guān)的不良反應。

三、新輔助免疫治療的問題和困惑

由于長期生存數(shù)據(jù)需要10年左右才能完成，這使得新藥研究成本呈指數(shù)級別上升。因此，MPR便成為一個理想的研究指標。MPR首先被Junker等[19]描述，他發(fā)現(xiàn)腫瘤退縮分級達到Ⅱb或Ⅲ級(殘留腫瘤<10%)的一部分病人較其他病人的生存顯著提高。其后有多項研究表明，MPR和病人總生存(OS)之間存在顯著相關(guān)性[20-21]。2014年，MPR被較為正式地認定為OS的替代指標[22]。目前，由于新輔助免疫治療研究的開始時間不長，尚無5年生存率的報告，而MPR的數(shù)據(jù)非常樂觀，使得新輔助免疫治療的長期生存值得期待。但另一方面，病理緩解不等于長期生存。在免疫治療和術(shù)后，一部分病人依然有局部及遠處復發(fā)的現(xiàn)象。因此，OS結(jié)果仍然是金標準。

何種人群可以從免疫治療中獲益，人們很自然地認為PD-L1表達應當是一個較好的標志物，前期研究也確實證明了PD-L1高表達病人可以從免疫治療中獲益[23]。但隨著數(shù)據(jù)結(jié)果的積累，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1表達和病人獲益之間的關(guān)系似乎并不牢固[4]。由于免疫治療藥物在我國的可及性尚不如傳統(tǒng)化療藥物及靶向藥物，獲益人群的篩選在現(xiàn)階段對病人而言具有特殊的現(xiàn)實意義。

免疫治療的相關(guān)不良反應(ICI-induced immune-related adverse events，irAE)也引起了人們越來越多的關(guān)注。irAE包含多種，如皮炎、肝炎、肺炎、甲狀腺炎、結(jié)腸炎、腎炎、關(guān)節(jié)炎等，和肺癌最相關(guān)的是免疫性肺炎[24]。其癥狀不典型，以干咳(35%)、呼吸困難(53%)、發(fā)熱(12%)、胸痛(7%)為主，嚴重時可有低氧，影像學表現(xiàn)可能比臨床表現(xiàn)更早，甚至有多達1/3的病人并無癥狀[25]。因此，新輔助免疫治療的病人尤其需要注意術(shù)后病人主訴和影像學檢查。免疫性肺炎起病急、進展快，如不及時處理或者處理不當使病情反復，極易出現(xiàn)不可糾正的低氧甚至急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。目前主要以糖皮質(zhì)激素治療，具體劑量和療程可參考《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2019版)》，原則是先靜脈后口服，初始給足劑量，減量循序漸進[26]。

超進展也是困擾臨床醫(yī)師使用ICI的主要障礙之一。有一部分病人在應用免疫治療后，病情反而加速進展，腫瘤生長明顯加快，病人情況大幅惡化[27]。其分子機理尚不完全清楚，比例約占總病例的10%[28]。另外一些病人則存在“假性進展”，即在影像學上腫瘤增大，但病理上大部分為腫瘤壞死而非腫瘤細胞增殖導致，在NSCLC中發(fā)生率在4%左右[29]。一般來說，假性進展腫瘤PET-CT的SUV值會變低而非升高，腫物活檢可見大量CD8+T細胞浸潤，可資鑒別[30]。超進展和假性進展也增大了評估免疫治療效果的難度。

四、新輔助免疫治療的前景與展望

免疫治療相比于化療和靶向治療，其治療學原理上有獨特優(yōu)勢。理論上，激發(fā)人體自身免疫細胞活性，可以更好地應對腫瘤耐藥問題。從單藥和聯(lián)合化療的MPR率來看，ICI在肺癌中應用前景非常樂觀。今后5～10年，開展大規(guī)模Ⅲ期隨機對照試驗、評估遠期生存是免疫治療研究的重點。與此同時，新輔助免疫治療也給我們留下了一些思考。

1.宏觀到微觀的鏈條并未完全打通。免疫治療的獲益人群尚不明確，沒有確定的篩選靶標，這一定程度上是因為人們對免疫細胞是如何被激活的、激活后如何破壞腫瘤細胞的過程了解并不深入。即使人們已經(jīng)從新輔助免疫研究的腫瘤病理層面獲取了大量信息，但根本上來說，病理仍屬宏觀層面。因此，今后針對免疫治療的微觀分子機理方面的研究仍應加大力度。

2.用藥完全緩解的病人可否“避免”手術(shù)。臨床實踐中，應用ICI達到MPR的人占據(jù)很大比例，其中又有相當一部分達到腫瘤和淋巴結(jié)的“完全緩解”。今后，由于免疫和化療的術(shù)前聯(lián)用，相信會出現(xiàn)相當一批行全肺切除的ypT0N0病例。這部分完全緩解的病人雖然可能達到長期生存，但全肺切除術(shù)將使病人生活質(zhì)量明顯下降。這對新輔助免疫治療的療效評估提出了關(guān)鍵問題：如何評估“完全緩解”，完全緩解后藥物治療、放射治療和創(chuàng)傷較大的手術(shù)相比，哪種治療方案可以使病人獲益更多。兼顧生存期和生存質(zhì)量是更高的目標，也會是將來免疫治療研究的熱點。

3.免疫治療的“最佳時間節(jié)點”是什么時候。最近發(fā)表的一項針對Ⅳ期NSCLC的研究表明，阿特珠單抗聯(lián)合化療與單純化療組相比，PFS延長(6.3個月 vs 5.6個月)但OS相似(14.2個月 vs 13.5個月)[31]，遠遠沒有新輔助治療效果那么“驚艷”?？赡?，新輔助免疫治療研究隨訪時間不夠也是一個原因。但整體而言，目前證據(jù)越來越支持早期應用ICI，這也符合其藥理，腫瘤早期病人免疫系統(tǒng)受抑制較弱，對ICI的反應可能更好。

4.如何利用真實世界大數(shù)據(jù)獲得最佳的肺癌免疫治療方案。長期以來，大型隨機對照臨床試驗是制訂指南的基礎(chǔ)。但隨著醫(yī)學中心臨床數(shù)據(jù)庫的建立和完善，尤其是近年來深度學習和人工智能在醫(yī)學中的廣泛應用，真實世界研究再次引起了研究者的關(guān)注。其優(yōu)勢是數(shù)據(jù)量大，和實際臨床效果貼合度更好。之前我們只能依靠Meta分析來盡可能消除各個單獨研究的偏倚，但如今，單中心/多中心的真實世界大數(shù)據(jù)研究可能會使結(jié)論更加可靠。免疫治療有幸和大數(shù)據(jù)時代重合，未來的發(fā)展必將不同于既往肺癌藥物治療的路徑，值得期待。

【致謝】文中部分研究成果[32]得到中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目資助(2017-I2M-2-003)。感謝譚鋒維教授對文章整體內(nèi)容的設(shè)計和審核。