滕嘯 胡堅(jiān)

肺癌的治療目前正在進(jìn)入一個(gè)精準(zhǔn)化、個(gè)體化的時(shí)代。傳統(tǒng)的新輔助化療結(jié)合外科治療似乎已進(jìn)入療效的瓶頸期而難以取得突破性進(jìn)展，與此同時(shí)，近年來療效驚人的免疫治療也在逐步革新肺癌的治療模式。近年來，肺癌的靶向治療以及免疫治療都取得了突破性進(jìn)展，但免疫治療、靶向治療與外科的聯(lián)合應(yīng)用方面依然有諸多問題需要解決。腫瘤的免疫治療指應(yīng)用抗體作用于T細(xì)胞抗原4(CTLA-4)或程序性凋亡受體1(PD-1)或程序性凋亡配體1(PD-L1)等靶點(diǎn)，進(jìn)而減輕腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制狀況，來促進(jìn)免疫反應(yīng)清除腫瘤細(xì)胞。目前，臨床推薦的靶向/免疫治療方案見表1。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors)無論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，在多種腫瘤，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中均取得了明顯的療效[1]。目前，盡管免疫治療在全身治療中療效可觀，但臨床研究的熱點(diǎn)已從探討免疫治療的療效逐步轉(zhuǎn)化為探討如何將免疫治療作為新輔助治療與外科治療相結(jié)合。

表1 NSCLC目前推薦的8項(xiàng)靶向/免疫治療方案

一、新輔助免疫治療在NSCLC治療中的優(yōu)勢

相比傳統(tǒng)的新輔助化療，新輔助免疫治療有其特有的優(yōu)勢，如可以具體評(píng)估病人對(duì)于治療的個(gè)體化反應(yīng); 另外，新輔助免疫治療還可以幫助預(yù)測病人預(yù)后：PD-L1高表達(dá)的腫瘤病人往往5年存活率更高[2]。對(duì)于PD-L1評(píng)分不足50%的病人，化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑是最有效的治療，因?yàn)榛熕閷?dǎo)的細(xì)胞毒作用會(huì)激活免疫反應(yīng)，如交叉抗原呈遞能力。 此外，大部分經(jīng)外科切除后的腫瘤后期如出現(xiàn)復(fù)發(fā)則為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，因此，早期全身治療是清除微轉(zhuǎn)移灶的重要手段，通過阻斷PD-1/PD-L1軸，幫助T細(xì)胞更好地識(shí)別腫瘤細(xì)胞[3]。目前的臨床證據(jù)已表明，新輔助免疫治療比新輔助化療有更好的預(yù)后。在PD-L1表達(dá)高于50%的NSCLC中，帕博利珠單抗較傳統(tǒng)基于鉑類藥物的化療明顯延長了進(jìn)展期NSCLC病人的生存期[4]。

肺癌新輔助治療的主要優(yōu)勢：(1)在早期處理微轉(zhuǎn)移灶；(2)評(píng)估當(dāng)前新輔助治療使用藥物的敏感性和耐藥性，指導(dǎo)未來合理用藥；(3)病理緩解率在乳腺癌中被證實(shí)可以預(yù)測長期生存率，通過評(píng)估病理緩解率，可以對(duì)肺癌病人的長期生存進(jìn)行預(yù)測；(4)提高藥物的耐受性和順應(yīng)性；(5)改善病人術(shù)前的戒煙和術(shù)后快速康復(fù)效果。

二、新輔助免疫治療的安全性

在安全性方面，針對(duì)I期至ⅢA期的可切除NSCLC病灶，術(shù)前4周的新輔助免疫治療整體被證實(shí)是安全的。Forde等[5]針對(duì)PD-1抗體納武單抗(nivolumab)應(yīng)用于NSCLC外科治療前的新輔助免疫治療的初步研究，是最早針對(duì)NSCLC的新輔助免疫治療研究，在所有切除的腫瘤中，新輔助免疫治療的不良反應(yīng)率約為23%，與既往報(bào)道的納武單抗系統(tǒng)性治療的不良反應(yīng)率相近，術(shù)前新輔助免疫治療不會(huì)造成既定手術(shù)的延遲；僅1例病人因?yàn)閲?yán)重的肺炎未能完成術(shù)前兩次的納武單抗治療，但該病人仍順利完成外科治療。該研究證實(shí)新輔助免疫治療是安全的。在另一項(xiàng)關(guān)于納武單抗在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，被證明沒有增加整體圍術(shù)期并發(fā)癥率與死亡率；但所納入的13例原本計(jì)劃胸腔鏡手術(shù)的病例，最終有7例病人由于肺門處的炎癥與粘連最終中轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)[6]。

LCMC3研究探討了PD-L1抗體阿特珠單抗(atezolizumab)作為新輔助免疫治療在ⅠB～ⅢB期可切除NSCLC病人中的安全性與有效性。該研究的安全性研究共納入了101例病人，最終有6% 出現(xiàn)免疫反應(yīng)相關(guān)的3度不良反應(yīng)，證實(shí)阿特珠單抗作為新輔助免疫治療方案是安全的[7]。

另一項(xiàng)探討新輔助免疫治療安全性與有效性的重要研究是NEOSTAR研究，此項(xiàng)研究是一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，探索了可切除NSCLC病人術(shù)前應(yīng)用納武單抗及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(ipilimumab)的療效與安全性。在安全性方面，無論是單藥還是雙藥聯(lián)合治療，新輔助免疫治療都沒有增加病人圍術(shù)期的并發(fā)癥率與死亡率。

表2 新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)

三、新輔助免疫治療的有效性

在可切除的NSCLC(Ⅰ～ⅢA期)病人中，納武單抗新輔助免疫治療后的主要病理緩解率(major pathological response，MPR)率約為45%，高于傳統(tǒng)新輔助化療的20%的MPR率。無論術(shù)前病理為PD-L1陽性，還是PD-L1陰性的腫瘤，在新輔助免疫治療之后都會(huì)出現(xiàn)主要病理應(yīng)答，應(yīng)答程度與腫瘤的突變負(fù)荷相關(guān)，而不與腫瘤組織的PD-L1表達(dá)率相關(guān)。約80%的病人在術(shù)后1年內(nèi)腫瘤無進(jìn)展或復(fù)發(fā)[5]。該臨床研究的結(jié)果在2019年的美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)(ASCO)上再次更新， 新輔助免疫治療24個(gè)月的無復(fù)發(fā)存活率(relapse-free survival，RFS)約為69%，ctDNA的清除率與外周血T細(xì)胞的激活情況可能是檢測免疫治療療效及監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)志[7]。

在探討阿特珠單抗作為新輔助免疫治療的LCMC3研究中，77例病人被納入有效性試驗(yàn)：MPR率為19%(15/77)，其中5%(4/77)的病人達(dá)到完全病理緩解(pathological complete remission，pCR)。在此項(xiàng)研究中，MPR與新輔助治療前后的腫瘤體積變化相關(guān)，而與腫瘤PD-L1的表達(dá)以及腫瘤突變負(fù)荷無關(guān)。

NEOSTAR研究的整體MPR率是24%，MPR+pCR率為25%，其中納武單抗單藥組為17%，納武單抗聯(lián)合易普利單抗組為33%。該研究表明，腫瘤組織的高PD-L1表達(dá)與治療后的MPR達(dá)到相關(guān)，更高水平的PD-L1表達(dá)與更好的預(yù)后相關(guān)[8]，見表2。

在新輔助免疫治療聯(lián)合化療的方案中，均取得了不錯(cuò)的療效。在NADIM研究中，MPR率高達(dá)83%，提示新輔助免疫治療聯(lián)合化療取得不錯(cuò)的療效。但由于樣本量的限制，需要進(jìn)一步研究來明確新輔助免疫治療聯(lián)合化療的效果。

四、新輔助免疫治療的療效評(píng)價(jià)與疾病監(jiān)測

對(duì)于新輔助免疫治療的療效評(píng)價(jià)，目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是外科術(shù)后的腫瘤組織的MPR與pCR，大部分關(guān)于新輔助免疫治療的臨床研究也以此為基礎(chǔ)進(jìn)行療效評(píng)估。已有臨床證據(jù)證實(shí)，達(dá)到MPR的病人未來有更長的存活時(shí)間[9]。但采用此評(píng)價(jià)方法也有一定局限性：首先，僅可以對(duì)新輔助免疫治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于外科治療后的療效以及長期病情監(jiān)測依然無法提供依據(jù)。另外，用此方法直接評(píng)價(jià)新輔助免疫治療療效，是否真的與生存率這一終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)相一致仍然值得再研究與商榷。

此外，病人術(shù)后的長期隨訪缺乏一種精準(zhǔn)可靠的生物標(biāo)志，一旦出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，依然依賴影像學(xué)檢查作為輔助手段，這使得早期探查肺癌的復(fù)發(fā)十分困難。而新輔助免疫治療誘發(fā)的免疫反應(yīng)往往使CT等影像學(xué)評(píng)估結(jié)果與病理緩解程度出現(xiàn)不一致。另有研究制定了免疫相關(guān)的病理緩解標(biāo)準(zhǔn)(immune-related pathologic response criteria， irPRC)來評(píng)價(jià)新輔助免疫治療的療效，并在臨床試驗(yàn)中取得了穩(wěn)定的結(jié)果，但未來是否可以向臨床推廣仍需要更多的臨床證據(jù)[10]。

五、新輔助免疫治療的局限性

雖然目前的臨床研究結(jié)果大多支持外科術(shù)前的新輔助免疫治療會(huì)改善病人的預(yù)后，新輔助免疫治療仍然有其不可回避的局限性：新輔助免疫治療可能延誤外科治療時(shí)機(jī)，一旦新輔助免疫治療出現(xiàn)嚴(yán)重治療毒性反應(yīng)，外科手術(shù)將被推遲，在少數(shù)病例中甚至可能失去外科手術(shù)時(shí)機(jī)[11]。

在帶有驅(qū)動(dòng)癌驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC中(包括EGFR突變、ALK融合等)會(huì)造成PD-1通路阻斷的低應(yīng)答率[12-13]。且一些共突變，如KRAS和STK11的共突變，會(huì)造成免疫治療效果不佳。因此，如何選擇適合新輔助免疫治療的有效人群，仍是亟待解決的問題[14-15]。

六、總結(jié)與展望

盡管目前較多的臨床研究證據(jù)都顯示新輔助免疫治療有較好的安全性與有效性，但目前關(guān)于新輔助免疫治療仍有許多細(xì)節(jié)問題等待新的臨床證據(jù)去回答：新輔助免疫治療是單藥好還是多藥聯(lián)合治療好，如何權(quán)衡不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，具有新輔助治療指征病人，究竟是選擇新輔助免疫治療、新輔助化療還是新輔助靶向治療，對(duì)于具有多個(gè)治療方案可選擇的情況下，我們應(yīng)該將不同新輔助治療方案同步應(yīng)用還是序貫治療，新輔助免疫治療后，哪些生物標(biāo)志可用于術(shù)后療效評(píng)價(jià)與復(fù)發(fā)監(jiān)測指標(biāo)。

此外，目前較多的新輔助免疫治療的臨床研究都針對(duì)ⅢA N2期病人，但由于這一期別的病人本身存在較大的異質(zhì)性，整體預(yù)后不佳[7]。臨床數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前接受新輔助免疫治療的ⅢA期病人，即使接受了根治性手術(shù)，在未來3年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的概率仍有60%[11]。因此，ⅢA期病人是否應(yīng)該新輔助免疫治療仍存有爭議。

在IV期NSCLC中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可顯著延長病人生存期。在新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)中，單用帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)或者納武單抗(nivolumab)的MPR可以達(dá)到21%～45%，且沒有增加圍手術(shù)期的死亡率或藥物相關(guān)不良反應(yīng)。由于新輔助免疫治療保留了病人完整的淋巴管網(wǎng)即淋巴結(jié)，因此，免疫治療可能更適用于術(shù)前輔助治療。

NEOMUN研究探討應(yīng)用帕博利珠單抗(pembrolizumab)作為新輔助免疫治療方案在Ⅱ～ⅢA期可切除NSCLC中的作用。這項(xiàng)開放的單臂前瞻性臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中[16]。另外，仍有多項(xiàng)關(guān)于新輔助免疫治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在開展，如CheckMate-816，IMpower030以及KEYNOTE6714，分別探索了納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)以及帕博利珠單抗(pembrolizumab)作為新輔助免疫治療制劑的療效與安全性。相信這些研究的結(jié)果將為上述的多項(xiàng)疑問給出相應(yīng)的高質(zhì)量臨床證據(jù)與答案。盡管目前關(guān)于新輔助免疫治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，外科醫(yī)生在臨床實(shí)踐過程中依然需要利用現(xiàn)在僅有的臨床證據(jù)，結(jié)合病人個(gè)體的病情選擇最適合的新輔助治療方式。