王育苗，趙靜，李玥

達(dá)格列凈為首個中國批準(zhǔn)上市的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，用于2型糖尿病的治療。作為新型口服降糖藥物，達(dá)格列凈不僅具有可靠的降糖作用，還能夠減少糖尿病患者的腎臟終點(diǎn)事件［1］。最新的DAPA-HF研究［2］證實其能夠降低射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（心衰）患者的主要終點(diǎn)事件與全因死亡率，其應(yīng)用前景廣闊。2012年11月，達(dá)格列凈首次被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，隨后2014年1月在美國獲批上市。2020年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)達(dá)格列凈的心衰適應(yīng)證，使得其成為第一個跨界用于心衰治療的降糖藥物。

近年來，國外陸續(xù)出現(xiàn)達(dá)格列凈導(dǎo)致患者不良反應(yīng)的報道，在FDA公共數(shù)據(jù)開放項目（Open-FDA）中檢索達(dá)格列凈上市后的不良反應(yīng)報告，截至2017年底涉及達(dá)格列凈不良反應(yīng)相關(guān)報告6 950份，其中嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)4 124份［3］。而截至2019年1—3月，以達(dá)格列凈為首要懷疑藥物的不良反應(yīng)報道增長為7 643例［4］。但我國由于上市時間短，沒有相應(yīng)個案報道，同時缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)證實其安全性，因此，對其不良反應(yīng)的監(jiān)測及分析尤為重要。本研究在整理達(dá)格列凈上市以來致不良反應(yīng)的個案報道后進(jìn)行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索2012年11月—2020年3月中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、Medline、PubMed和Springer數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“達(dá)格列凈”“不良反應(yīng)”或“致”；英文檢索詞為“dapagliflozin”“adverse reaction”“induced”或“related”。研究類型為個案報道。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確不良反應(yīng)為達(dá)格列凈所致；（2）患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、合并用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)/器官、不良反應(yīng)的治療與預(yù)后、藥物再暴露等資料齊全。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非不良反應(yīng)個案報道；（2）不良反應(yīng)信息描述不清、重復(fù)病例；（3）無法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系。

1.3 方法 采用回顧性分析的方法，對納入文獻(xiàn)的信息進(jìn)行提取，并進(jìn)行統(tǒng)計描述和分析。

2 結(jié)果

2.1 不同性別與年齡患者發(fā)生不良反應(yīng)的分布情況最終納入文獻(xiàn)共計15篇［5-19］，共15例患者應(yīng)用達(dá)格列凈后發(fā)生不良反應(yīng)，均為國外個案報道。其中男9例（60.0%）、女6例（40.0%），男女比例為1.5∶1。發(fā)生不良反應(yīng)的年齡為17～79歲，平均年齡（55.5±14.4）歲，50歲以上發(fā)生不良反應(yīng)的患者10例（66.7%），具體分布見表1。

表1 不同性別與年齡患者發(fā)生不良反應(yīng)的分布情況Table 1 Distribution of adverse drug reactions in patients with different genders and ages

2.2 合并基礎(chǔ)疾病及合并用藥情況 在15例患者中合并基礎(chǔ)疾病11例（73.3%），其中高脂血癥6例（40.0%），高血壓6例（40.0%）、慢性胃炎1例（6.7%）、結(jié)腸癌1例（6.7%）、肝硬化1例（6.7%）、慢性腎功能不全1例（6.7%）。合并用藥情況：治療糖尿病的藥物包括二甲雙胍，維格列汀；降血脂藥物包括阿托伐他汀，瑞舒伐他??；治療高血壓的藥物包括氨氯地平，纈沙坦；其他還包括阿司匹林，奧美拉唑。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時間 服用達(dá)格列凈6個月內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)患者10例（66.7%），其中糖尿病酮癥酸中毒（DKA）5例（50.0%）；服用達(dá)格列凈＞6個月發(fā)生不良反應(yīng)患者5例（33.3%）。15例患者不良反應(yīng)發(fā)生最快為用藥后5 d出現(xiàn)DKA，最慢的是用藥后4年發(fā)生Fournier's壞疽（FG，一種罕見的、危及生命的會陰或外生殖器壞死性感染［20］）。具體情況詳見表 2。

2.4 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)/器官 15例發(fā)生不良反應(yīng)患者表現(xiàn)為內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病8例（53.3%），其中DKA 7例（87.5%）、1例（12.5%）表現(xiàn)為高鉀血癥；泌尿生殖系統(tǒng)異常4例（26.7%），其中FG 2例（50.0%）、尿路感染、膀胱出口梗阻1例（25.0%）、急性腎小管壞死1例（25.0%）；肝膽、消化、運(yùn)動系統(tǒng)損害各1例（均為6.7%），臨床表現(xiàn)具體情況詳見表3。

表2 15例應(yīng)用達(dá)格列凈患者不良反應(yīng)發(fā)生時間分布Table 2 Distribution of occurrence time of adverse drug reactions in 15 patients using dapagliflozin

2.5 不良反應(yīng)的治療與預(yù)后 15例患者經(jīng)停藥及抗感染、補(bǔ)液、手術(shù)等對癥治療處理后癥狀均好轉(zhuǎn)或痊愈。其中DKA患者給予靜脈補(bǔ)充葡萄糖、胰島素、電解質(zhì)等治療；急性腎小管壞死患者給予血液透析及糖皮質(zhì)激素治療；FG患者較嚴(yán)重，給予停藥、抗菌藥物治療，并進(jìn)行手術(shù)。非酒精性脂肪性肝炎患者由于存在基礎(chǔ)疾病，進(jìn)行了肝移植手術(shù)，預(yù)后良好。具體情況見表3。

2.6 藥物再暴露 15例患者經(jīng)治療后，1例（6.7%）DKA患者出院1個月后使用達(dá)格列凈，未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1例（6.7%）高鉀血癥患者，由于患醛固酮缺乏癥，在氟氫化可的松的持續(xù)治療下，繼續(xù)使用達(dá)格列凈，未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1例（6.7%）出現(xiàn)急性胰腺炎患者癥狀緩解1年后再次使用達(dá)格列凈，再次出現(xiàn)急性胰腺炎癥狀，后未再使用；其余患者均未再次使用達(dá)格列凈。具體情況見表3。

3 討論及分析

SGLT2抑制劑基于現(xiàn)有的心腦腎保護(hù)證據(jù)以及改善心衰的臨床研究，在國內(nèi)外指南中的地位逐步提升。然而，達(dá)格列凈在中國僅上市2年，其安全性有待進(jìn)一步驗證，因此，有必要加強(qiáng)對其不良反應(yīng)監(jiān)測和分析。

3.1 不同性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 本研究15例患者中，男性（60.0%）較女性多（40.0%），可能與2型糖尿病發(fā)病率男性普遍高于女性有關(guān)［21］。本研究匯總發(fā)現(xiàn)，50歲以上發(fā)生不良反應(yīng)的患者較多（66.7%），說明達(dá)格列凈誘發(fā)的不良反應(yīng)以中老年人多見，而這10例中，合并基礎(chǔ)疾病的患者8例。老年人生理功能減退，導(dǎo)致藥效學(xué)和藥動學(xué)發(fā)生改變，對藥物更加敏感且耐受性差，再加上合并用藥多，使得老年人發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險提高［22］。因此，使用達(dá)格列凈時，要加強(qiáng)老年人不良反應(yīng)的監(jiān)測。本文收集的不良反應(yīng)患者中，有1例1型糖尿病未成年人患者，說明書中適應(yīng)證為2型糖尿病成人患者，該例患者屬超說明書用藥，提示兒童和1型糖尿病患者服用未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物存在風(fēng)險。達(dá)格列凈說明書中推薦對肝功能受損、慢性腎功能不全〔估算腎小球濾過率（eGFR）≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者無需調(diào)整劑量，本文總結(jié)的個案病例中有1例肝硬化和1例慢性腎功能不全患者，提示臨床醫(yī)生對肝腎功能異?；颊?，仍需謹(jǐn)慎使用。

3.2 達(dá)格列凈致不良反應(yīng)發(fā)生時間 本研究發(fā)現(xiàn)，66.7%的患者在服用達(dá)格列凈6個月以內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，其中7例DKA中5例發(fā)生在用藥后6個月內(nèi)。因此，應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)用達(dá)格列凈后6個月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其需重點(diǎn)關(guān)注是否發(fā)生DKA。

3.3 達(dá)格列凈致內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病 本研究收集的15例不良反應(yīng)患者中，較多致內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病（53.3%），主要表現(xiàn)為DKA。需要注意的是SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）引起的DKA，臨床表現(xiàn)為血糖正?；蜉p度升高，當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、疲乏以及呼吸困難等非特異性癥狀時，應(yīng)高度懷疑DKA的可能。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會推薦直接檢測血酮體（β-羥基丁酸）和動脈血pH值來證實診斷［23］，提示臨床醫(yī)師要意識到SGLT2抑制劑使用者可能均存在上述現(xiàn)象，應(yīng)做好應(yīng)急措施。SGLT2抑制劑相關(guān)的DKA的常見誘因包括胰島素劑量突然減少、低熱量和液體攝入、急性疾?。ㄈ绺腥?、心肌梗死和卒中）、手術(shù)、低碳水化合物飲食、過量飲酒和長期饑餓等［24］。本研究8例內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病患者中2例分別為胃旁路手術(shù)后4周和6周出現(xiàn)DKA，提示手術(shù)及恢復(fù)期為發(fā)生DKA的高風(fēng)險時期，應(yīng)注意密切監(jiān)測。

3.4 達(dá)格列凈致泌尿生殖系統(tǒng)異常 本研究匯總達(dá)格列凈引起泌尿生殖系統(tǒng)異常4例，3例為泌尿生殖系統(tǒng)感染。2018年8月，F(xiàn)DA警告關(guān)注SGLT2抑制劑的罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)FG，F(xiàn)G死亡率高，需要立即手術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)治療，所有壞死組織早期清創(chuàng)并進(jìn)行廣譜抗菌對癥治療及血流動力學(xué)支持治療［25］。提示臨床醫(yī)師和藥師需高度關(guān)注FG，在SGLT2抑制劑的使用過程中，若患者出現(xiàn)生殖器壓痛、發(fā)紅、腫脹或生殖器至直腸區(qū)域溫度高于38 ℃的癥狀，應(yīng)予以重視。

3.5 達(dá)格列凈致新的不良反應(yīng)

3.5.1 肌肉萎縮癥 本研究中達(dá)格列凈致老年肌肉萎縮癥1例，其是嚴(yán)重的新的不良反應(yīng)。肌肉萎縮癥是老年糖尿病患者中最嚴(yán)重的健康相關(guān)問題，除了衰老和營養(yǎng)不良外，胰島素不足在肌肉萎縮癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，因為胰島素促進(jìn)肌肉中氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成。SGLT2抑制劑可降低血糖，同時降低胰島素水平［26］，又促進(jìn)胰高血糖素分泌，從而促進(jìn)肌肉蛋白溶解和隨后的肌肉減少。因此，臨床醫(yī)師和藥師在達(dá)格列凈啟用前要評估患者肌肉萎縮癥的可能性，尤其是老年患者。

表3 不良反應(yīng)個案報道統(tǒng)計表Table 3 Statistical table of case reports on adverse drug reactions

3.5.2 高鉀血癥 本研究中1例高鉀血癥為說明書中未提及的新的不良反應(yīng)，該患者雙側(cè)腎上腺切除，其潛在的鹽皮質(zhì)激素缺乏癥使其在服用達(dá)格列凈后發(fā)生不良反應(yīng)。研究表明，達(dá)格列凈有輕微的利鈉和滲透性利尿作用，可導(dǎo)致血壓和體質(zhì)量的小幅度下降［27］，可能會影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。另有報道SGLT2抑制劑在RAAS抑制劑治療的患者中引起高鉀血癥［28］，提示RAAS活性可能是維持鉀尿排泄的必要條件。表明在使用SGLT2抑制劑治療期間，RAAS活性的保持對維持血清鉀水平在正常范圍內(nèi)至關(guān)重要。因此提示臨床醫(yī)師和藥師在使用達(dá)格列凈之前應(yīng)評估患者的病理狀況，特別是RAAS狀態(tài)，并在使用后定期監(jiān)測患者的血鉀水平。

3.5.3 急性胰腺炎 本研究中發(fā)現(xiàn)1例急性胰腺炎患者也是新的不良反應(yīng)，提示達(dá)格列凈在高胰腺炎風(fēng)險的患者使用時應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.5.4 其他 FDA曾警示達(dá)格列凈的膀胱癌風(fēng)險，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)臨床的案例，仍需引起醫(yī)師和藥師的關(guān)注。另外，SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）可能增加骨折和下肢截肢風(fēng)險，提示在骨折高風(fēng)險人群中謹(jǐn)慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。

3.6 達(dá)格列凈主要不良反應(yīng)及可能機(jī)制 泌尿生殖系統(tǒng)感染為達(dá)格列凈常見的不良反應(yīng)。一項納入86項隨機(jī)對照試驗（RCTs），含50 880例患者的薈萃分析顯示，與安慰劑和活性對照藥相比，SGLT2抑制劑增加了生殖器感染的風(fēng)險，而較高劑量的達(dá)格列凈（10 mg/d）與尿路感染風(fēng)險增加相關(guān)［29］。SGLT2抑制劑的作用機(jī)制為抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而有效控制血糖水平，而這一作用機(jī)制使得尿路感染和生殖器感染的潛在風(fēng)險增加［30］。研究表明，女性（10%～15%）、既往有生殖器霉菌感染者和未割包皮的男性患病風(fēng)險最高［31］。SGLT2抑制劑使用導(dǎo)致生殖器真菌感染一般可局部或單劑量口服抗真菌藥物治療，通常不需要停用，但對嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如：FG）需提高警惕。

DKA為達(dá)格列凈少見嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為0.1%［32］。2015年5月、2016年2月，美國FDA、歐洲EMA曾先后發(fā)布SGLT2抑制劑治療糖尿病可能會導(dǎo)致DKA的安全警告。其可能機(jī)制為達(dá)格列凈不僅通過增加腎臟的糖尿量來降低血糖，還可直接刺激胰高血糖素從胰腺的釋放［33］。一方面，葡萄糖尿?qū)е履I臟鈉重吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致酮體重吸收增加。另一方面，胰高血糖素與胰島素的比值增加，導(dǎo)致肝臟脂肪分解、脂肪酸氧化和酮生成增加，從而引發(fā)DKA［34］。1型糖尿病患者比 2 型糖尿病患者有更高的DKA發(fā)生風(fēng)險，SGLT2抑制劑未批準(zhǔn)用于 1 型糖尿病，為超說明書用藥，但是研究其有效性和安全性的臨床試驗正在進(jìn)行中。在一項歷時52 周的達(dá)格列凈的臨床研究中，納入了733例患者，接受達(dá)格列凈5 mg 、10 mg 和安慰劑組的 1 型糖尿病患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為13.4%、13.5%和11.5%，而其中分別有4.0%、3.4%和1.9%患者發(fā)生了DKA［35］。提示達(dá)格列凈需謹(jǐn)慎超說明書用藥，在1型糖尿病患者中應(yīng)更加警惕DKA的風(fēng)險。

達(dá)格列凈與急性腎損傷（AKI）相關(guān)，一項納入58項RCTs，39 741例患者的薈萃分析顯示，達(dá)格列凈可能增加2型糖尿病患者發(fā)生不良腎臟事件的風(fēng)險［36］。其機(jī)制可能包括：低血容量、腎小球壓的過度下降和腎髓質(zhì)缺氧損傷的誘導(dǎo)［37］。非甾體抗炎藥物（NSAID）或碘造影劑也會引起腎髓質(zhì)缺氧損傷，當(dāng)患者需要聯(lián)合使用時需謹(jǐn)慎［38］。15例不良反應(yīng)中也出現(xiàn)1例泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)急性腎小管壞死，提示臨床使用時，老年人和腎功能不全患者應(yīng)更加注意，并持續(xù)監(jiān)測腎功能。

綜上所述，達(dá)格列凈所致的不良反應(yīng)男性發(fā)生較多，且不良反應(yīng)主要涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等，但也可能出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，大部分患者經(jīng)停藥及抗感染、補(bǔ)液、手術(shù)等對癥治療處理后癥狀均好轉(zhuǎn)或痊愈。本研究雖只是進(jìn)行了個案報道文獻(xiàn)的匯總，樣本來自不同總體，樣本量小，統(tǒng)計分析意義較為局限，但通過總結(jié)分析達(dá)格列凈致不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，亦可為臨床合理用藥提供依據(jù)。

4 思考與展望

為了加強(qiáng)用藥安全性，臨床醫(yī)師需要注意以下方面：（1）熟悉達(dá)格列凈可能發(fā)生的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，時刻保持高度警惕，尤其需重視嚴(yán)重不良反應(yīng)（FG、DKA、AKI）及可能發(fā)生的新的不良反應(yīng)（高鉀血癥、急性胰腺炎、肌肉萎縮癥等），提前進(jìn)行預(yù)防，并能及時發(fā)現(xiàn)和合理治療。（2）警惕高風(fēng)險人群〔如老年人、肝腎功能不全、1型糖尿病、合并用藥（如利尿劑等）、手術(shù)、有生殖器霉菌感染病史的女性、膀胱癌及骨折高風(fēng)險患者等〕潛在的藥物不良反應(yīng)，為患者制定精細(xì)化、個體化用藥治療方案。（3）謹(jǐn)慎超說明書用藥，需要在大型循證證據(jù)的支持下合理應(yīng)用。（4）在使用達(dá)格列凈的前6個月，應(yīng)加強(qiáng)對達(dá)格列凈的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測，謹(jǐn)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

隨著達(dá)格列凈在心衰適應(yīng)證的獲批，適應(yīng)證人群將進(jìn)一步擴(kuò)大，更多的不良反應(yīng)臨床數(shù)據(jù)需要被關(guān)注和收集，藥物相互作用也應(yīng)進(jìn)一步研究和探討。同時期待更多真實世界的數(shù)據(jù)支持臨床決策，以促進(jìn)達(dá)格列凈的安全合理使用。

作者貢獻(xiàn)：王育苗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、數(shù)據(jù)收集整理、統(tǒng)計學(xué)處理、撰寫論文并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙靜、李玥進(jìn)行研究的實施與可行性分析；趙靜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。