吳鳳珠，張家美

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展到終末階段導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，從而引起心室充盈或射血功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血液循環(huán)不足以維持正常生理需求的一類綜合征［1］。據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》中的推算：心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約為2.9億，其中心力衰竭患者人數(shù)達(dá)450萬(wàn)，且心血管疾病死亡率高居首位，遠(yuǎn)超腫瘤及其他疾?。?］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭的治療從曾經(jīng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，并開(kāi)始主張應(yīng)用非藥物的器械治療，然而仍不可避免長(zhǎng)期服用西藥所帶來(lái)的不良反應(yīng)，因而探尋一種安全、便捷的外治方案尤為重要。針刺作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，能夠?qū)颊叩臋C(jī)體功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，且無(wú)不良反應(yīng)，在臨床中應(yīng)用甚廣。本研究運(yùn)用針刺內(nèi)關(guān)穴來(lái)治療慢性心力衰竭，以明確針刺的臨床療效，并推測(cè)其可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年5—12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的慢性心力衰竭患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］中的慢性心力衰竭〔臨床心力衰竭（階段C）診斷標(biāo)準(zhǔn)〕；（2）參考2016年《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》［3］，中醫(yī)辨證為陽(yáng)氣虧虛、血瘀水停證；（3）年齡為18～75歲；（4）病房或門(mén)診患者；（5）生命體征穩(wěn)定；（6）自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）皮膚嚴(yán)重破損，屬于過(guò)敏體質(zhì)或者暈針的患者；（3）患有嚴(yán)重心律失常、肝腎等重要臟器功能衰竭、造血系統(tǒng)疾病、腫瘤、精神異常等疾病的患者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與針刺組，各30例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］采用以下西藥進(jìn)行基礎(chǔ)治療：（1）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）：纈沙坦片起始劑量為40 mg，1次/d，根據(jù)患者耐受程度及血壓情況逐漸滴定至目標(biāo)劑量160 mg，2次 /d，將血壓控制在 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）左右；（2）β-受體阻滯劑：比索洛爾起始劑量為1.25 mg，1次/d，在患者能夠耐受的基礎(chǔ)上逐漸加量至目標(biāo)劑量10 mg，1次/d，將靜息心率降至60次/min左右；（3）醛固酮受體拮抗劑：對(duì)使用ARB和β-受體阻滯劑治療后仍有癥狀的患者加用螺內(nèi)酯片，初始劑量為10～20 mg，1次/d，至少觀察2周后再加量，目標(biāo)劑量為20～40 mg，1次/d。14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.2.2 針刺組 針刺組在西藥基礎(chǔ)治療的同時(shí)進(jìn)行針刺內(nèi)關(guān)穴治療。西藥基礎(chǔ)治療方法及療程同對(duì)照組。針刺內(nèi)關(guān)穴治療方法：針刺兩側(cè)內(nèi)關(guān)穴（直刺5分即12.37 mm），采用捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉手法，得氣后留針20 min，留針期間行針2次，30 s/次。針刺內(nèi)關(guān)穴治療1次/d，連續(xù)治療5 d后休息2 d，如此循環(huán)，14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 入組時(shí)記錄患者性別、年齡、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)。

1.3.2 治療前后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［4］，采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量改善情況。明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表共包括21個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)目評(píng)分為0～5分，總分為各項(xiàng)目得分之和，得分越高表示患者生活質(zhì)量越差。分別記錄患者治療前3 d及治療后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分。

1.3.3 心功能分級(jí)療效 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［4］，心功能分級(jí)療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：心力衰竭癥狀基本得到控制或NYHA分級(jí)提高2級(jí)及以上為顯效；NYHA分級(jí)提高1級(jí)為有效；NYHA分級(jí)提高不足1級(jí)為無(wú)效；NYHA分級(jí)降低1級(jí)或1級(jí)以上為惡化。

1.3.4 治療前后中醫(yī)證候積分總分及其各證候得分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［4］，采用癥狀分級(jí)量化表評(píng)價(jià)患者中醫(yī)證候積分。癥狀分級(jí)量化表共包括心悸、畏寒肢冷、疲倦乏力、胸悶、自汗、盜汗、面肢浮腫、口干、氣喘、咳嗽、咳痰、尿少、氣促、煩躁不安、腹脹15個(gè)項(xiàng)目（證候），每個(gè)項(xiàng)目分為無(wú)癥狀、輕度、中度、重度，分別計(jì)為0、1、2、3分，總分為各項(xiàng)目得分之和，得分越高表示患者癥狀越重。分別記錄患者治療前3 d及治療后中醫(yī)證候積分及其各證候得分。

1.3.5 中醫(yī)證候療效 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［4］，中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：療效指數(shù)≥70%為顯效；療效指數(shù)為30%～＜70%為有效；療效指數(shù)＜30%為無(wú)效。其中療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

1.3.6 治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、轉(zhuǎn) 化生長(zhǎng)因子 β1（TGF-β1）、微小 RNA-133a（miR-133a） 分別記錄患者治療前3 d及治療后LVEF、BNP、TGF-β1、miR-133a。

1.3.7 安全性指標(biāo) 治療期間觀察患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等有無(wú)異常，同時(shí)觀察患者有無(wú)因針刺內(nèi)關(guān)穴出現(xiàn)明顯的身體不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，單向有序的等級(jí)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、NYHA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組治療前后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分比較 治療前，兩組明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，針刺組明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、針刺組治療后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 兩組心功能分級(jí)療效比較 針刺組心功能分級(jí)療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及其各證候得分比較

2.4.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，針刺組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、針刺組治療后中醫(yī)證候積分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4.2 兩組治療前后中醫(yī)各證候得分比較 治療前，兩組中醫(yī)各證候得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組心悸、胸悶、氣促得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組畏寒肢冷、疲倦乏力、自汗、盜汗、面肢浮腫、口干、氣喘、咳嗽、咳痰、尿少、煩躁不安、腹脹得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表5）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組治療前后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分比較（± s，分）Table 2 Comparison of score of Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分比較（± s，分）Table 2 Comparison of score of Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 30 68.0±6.8 29.0±3.1a針刺組 30 65.1±6.8 18.8±3.2a t值 1.661 12.459 P值 0.102 ＜0.001

表3 兩組心功能分級(jí)療效比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the therapeutic effect of heart function grading between the two groups

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 30 22.6±4.2 12.6±1.5a針刺組 30 22.8±4.5 11.0±1.9a t值 0.148 3.599 P值 0.883 ＜0.001

表5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分各證候得分比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the scores of each syndrome of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

（續(xù)表5）

2.5 兩組中醫(yī)證候療效比較 針刺組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

表6 兩組中醫(yī)證候療效比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of therapeutic effect of TCM syndromes between the two groups

2.6 兩組治療前后 LVEF、BNP、TGF-β1、miR-133a比較 治療前，兩組LVEF、BNP、TGF-β1、miR-133a比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，針刺組LVEF高于對(duì)照組，BNP、TGF-β1低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組miR-133a比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組、針刺組治療后LVEF分別高于本組治療前，BNP、TGF-β1、miR-133a分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表7）。

2.7 安全性 治療期間兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等均無(wú)明顯改變，也沒(méi)有患者因針刺內(nèi)關(guān)穴出現(xiàn)明顯身體不適。

3 討論

隨著人口老齡化加劇，心力衰竭發(fā)病率也在逐年上升。西醫(yī)治療慢性心力衰竭是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，而長(zhǎng)期使用西藥又會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的不良反應(yīng)且不能對(duì)患者的癥狀進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，因而探尋一種安全、便捷的外治方案尤為重要。內(nèi)關(guān)穴屬“起于胸中，出屬心包絡(luò)”的手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴，根據(jù)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”的理論以及心包代心受邪之說(shuō)，內(nèi)關(guān)穴是治療心胸疾病的經(jīng)典穴和首選穴［5-7］。近年來(lái)，相關(guān)臨床研究表明針刺內(nèi)關(guān)穴對(duì)心率具有調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制也得到解剖生理學(xué)、臨床研究的支持［8］。本研究通過(guò)針刺內(nèi)關(guān)穴來(lái)治療慢性心力衰竭，結(jié)果顯示：治療后，針刺組明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分低于對(duì)照組；對(duì)照組、針刺組治療后明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分分別低于本組治療前；針刺組心功能分級(jí)療效優(yōu)于對(duì)照組；治療后，針刺組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組；對(duì)照組、針刺組治療后中醫(yī)證候積分分別低于本組治療前；治療后，針刺組心悸、胸悶、氣促得分低于對(duì)照組；對(duì)照組、針刺組治療后中醫(yī)各證候得分分別低于本組治療前；針刺組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組；治療后，針刺組LVEF高于對(duì)照組，BNP低于對(duì)照組；對(duì)照組、針刺組治療后LVEF分別高于本組治療前，BNP分別低于本組治療前。表明在西藥治療的基礎(chǔ)上加用針刺內(nèi)關(guān)穴可以改善慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量、心功能，同時(shí)可以改善患者的中醫(yī)證候，尤其是心悸、胸悶、氣促的癥狀。

表7 兩組治療前后LVEF、BNP、TGF-β1、miR-133a比較（±s）Table 7 Comparison of LVEF，BNP，TGF-β1 and miR-133a between the two groups before and after treatment

表7 兩組治療前后LVEF、BNP、TGF-β1、miR-133a比較（±s）Table 7 Comparison of LVEF，BNP，TGF-β1 and miR-133a between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，BNP=腦鈉肽，TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，miR-133a=微小RNA-133a；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%） BNP（ng/L） TGF-β1（ng/L） miR-133a治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 42.8±1.9 44.4±1.7a 714.9±276.1 159.2±55.0a 767.1±89.6 690.0±85.3a 1.36±0.16 1.25±0.14a針刺組 30 42.6±1.9 45.4±1.8a 682.6±222.3 130.3±49.5a 776.8±96.7 645.7±77.0a 1.37±0.15 1.22±0.13a t值 0.407 2.211 0.499 2.138 0.404 2.113 0.334 0.955 P值 0.685 0.031 0.620 0.037 0.687 0.039 0.739 0.344

在慢性心力衰竭的發(fā)病過(guò)程中，為了保證正常的心搏出量，機(jī)體需要通過(guò)多種機(jī)制進(jìn)行代償以維持各項(xiàng)生命活動(dòng)［9］。心室重構(gòu)便屬于其中一種代償結(jié)果，而心肌纖維化是心室重構(gòu)的重要影響因素［10］。TGF-β1作為一種多功能細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)心肌纖維化［11］。而miRNA在近年的研究中被證實(shí)參與心室重構(gòu)過(guò)程且有望成為抑制心肌纖維化的新靶點(diǎn)［12-13］。miR-133a在心血管疾病患者心肌組織中表達(dá)下調(diào)，當(dāng)病情改善則表達(dá)上調(diào)，其有望成為診斷心血管疾病的標(biāo)志物，且對(duì)患者預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值［14-15］。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，心肌組織中的miR-133a與TGF-β1具有相關(guān)性［16］。而循環(huán)中的miR-133a在心血管疾病患者中表達(dá)升高，且其不易受其他因素干擾，有望成為診斷心血管疾病的標(biāo)志物，但其對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未被證實(shí)［17-19］。本研究作為臨床試驗(yàn)，選取了TGF-β1、循環(huán)中的miR-133a作為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后，針刺組TGF-β1低于對(duì)照組；對(duì)照組、針刺組治療后TGF-β1分別低于本組治療前；推測(cè)針刺內(nèi)關(guān)穴治療慢性心力衰竭的機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1，降低纖維化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而修復(fù)心臟功能有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組miR-133a比較無(wú)差異；對(duì)照組、針刺組治療后miR-133a分別低于本組治療前，因而不能推測(cè)針刺內(nèi)關(guān)穴治療慢性心力衰竭的機(jī)制是否與循環(huán)中的miR-133a有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究尚存在一定局限性：其一，本研究納入樣本量相對(duì)較小，未對(duì)不同NYHA分級(jí)患者進(jìn)行分層比較；其二，本研究因經(jīng)費(fèi)有限，未設(shè)置關(guān)于慢性心力衰竭的電生理與影像學(xué)檢查等指標(biāo)；其三，本研究觀察時(shí)間較短，未能很好地評(píng)估針刺內(nèi)關(guān)穴對(duì)慢性心力衰竭患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響；其四，本研究缺乏相關(guān)基礎(chǔ)研究，故闡述治療機(jī)制時(shí)欠缺依據(jù)。在今后的研究中，應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)治療及隨訪時(shí)間，增加電生理與影像學(xué)檢查等指標(biāo)進(jìn)一步深入研究以證實(shí)本研究結(jié)論，以為臨床研究機(jī)制提供有力的依據(jù)。

綜上所述，針刺內(nèi)關(guān)穴治療慢性心力衰竭的臨床療效確切，能夠改善患者生活質(zhì)量和心功能，緩解心悸、胸悶、氣促等癥狀，且安全性好；其機(jī)制可能與針刺內(nèi)關(guān)穴具有心肌保護(hù)作用，可改善血管內(nèi)皮功能，從而減少TGF-β1的分泌，降低纖維化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而修復(fù)心臟功能有關(guān)。但本研究尚不能證實(shí)miR-133a的表達(dá)下調(diào)是否與針刺內(nèi)關(guān)穴有關(guān)，亦不能推測(cè)TGF-β1的下調(diào)是否與患者血清中miR-133a的表達(dá)水平有關(guān)，還需更大規(guī)模的臨床研究深入分析循環(huán)中miR-133a與TGF-β1之間是否存在相關(guān)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：吳鳳珠進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文的修訂、英文的修訂；張家美負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。