周寅川，榮蓉，黃祎丹，李業(yè)彪

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣道不完全可逆性氣流受限為特征的肺部慢性疾病，與肺部、體循環(huán)及免疫反應(yīng)有，是全球慢性病發(fā)病、死亡的主要原因之一［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年我國COPD死亡人數(shù)達(dá)910 809例，占全球COPD病死總?cè)藬?shù)的31.1%［2］。急性加重是COPD患者住院、死亡的主要原因［3-4］，且慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者在出院 30 d 內(nèi)有繼發(fā)性加重風(fēng)險(xiǎn)，存在再入院的可能［5］。目前炎性反應(yīng)在AECOPD中的潛在作用機(jī)制雖尚不完全明確，但臨床常采用白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）［6］、紅細(xì)胞沉降率（ESR）［7］、C反應(yīng)蛋白（CRP）［8］評估COPD患者炎癥程度。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）及白蛋白與球蛋白比值（AGR）作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物常用于評估惡性腫瘤患者預(yù)后［9］，近年臨床開始將其用于評估AECOPD患者嚴(yán)重程度及預(yù)后［10-12］，但由于缺乏有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而致使炎性反應(yīng)標(biāo)志物或炎性因子在AECOPD患者中的應(yīng)用并不充分。Nomogram模型是通過整合不同變量生成的一個直觀評分系統(tǒng)，可優(yōu)化個體預(yù)測精度，目前被廣泛應(yīng)用于多種疾病預(yù)后的評估［13-14］。本研究旨在探討AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的影響因素，并構(gòu)建Nomogram模型，以為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象與方法 選取廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院2017年2月—2019年2月收治的AECOPD患者286例為試驗(yàn)組，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［15］中的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）急性發(fā)作時間≤72 h；（3）戒煙至少1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損者及合并支氣管哮喘者；（2）合并COPD以外肺部炎癥性疾病者；（3）住院期間死亡者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）近期有手術(shù)史、嚴(yán)重肝腎疾病者。根據(jù)患者出院30 d內(nèi)是否再入院治療將試驗(yàn)組分為再入院亞組（n=128）及未再入院亞組（n=286）。另采用相同的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院2017年1月—2019年1月收治的AECOPD患者128例作為外部驗(yàn)證組。本研究經(jīng)廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院、廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者入院24 h內(nèi)臨床資料及出院30 內(nèi)再入院情況，臨床資料包括性別、年齡、吸煙史（每日吸煙3支及以上，且持續(xù)時間為1年及以上）、COPD評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、基礎(chǔ)疾?。òü谛牟　⒏哐獕?、腦梗死、糖尿?。⒀t蛋白（Hb）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR、LMR、AGR。其中CAT主要通過評估咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒和活動能力而分析疾病對患者的影響，每項(xiàng)評分為0～5分，CAT評分范圍為0～40分。CAT評分越高表明患者疾病越嚴(yán)重［15］。再入院治療主要因患者自出院起病情再次惡化，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀并惡化連續(xù)2 d以上，需入院進(jìn)行藥物干預(yù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料分析以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評估相關(guān)變量對AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的最佳截?cái)嘀担徊捎枚嘁蛩豅ogistic回歸分析AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的影響因素，采用R版3.5.2中的“rms”軟件包構(gòu)建預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的Nomogram模型并進(jìn)行外部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外部驗(yàn)證組與試驗(yàn)組臨床資料比較 試驗(yàn)組患者Hb、CRP低于外部驗(yàn)證組，PDW高于外部驗(yàn)證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、吸煙史、CAT評分、冠心病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、腦梗死發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、RDW、MPV、WBC、ESR、NLR、PLR、LMR、AGR及出院30 d再入院率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 再入院亞組與非再入院亞組臨床資料比較 再入院亞組患者年齡大于非再入院亞組，有吸煙史者占比、CAT評分≥30分者占比、冠心病發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、RDW、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR高于非再入院亞組，Hb、LMR、AGR低于非再入院亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高血壓發(fā)生率、腦梗死發(fā)生率、MPV、PDW比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 預(yù)測價(jià)值 將表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的計(jì)量資料進(jìn)行二分類轉(zhuǎn)化，ROC曲線結(jié)果顯示，年齡、Hb、RDW、WBC、ESR、CRP、NLR、PLR、LMR、AGR 預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的曲線下面積（AUC）分別為0.783、0.715、0.690、0.749、0.698、0.729、0.914、0.758、0.690、0.822，最佳截?cái)嘀捣謩e為69歲、12 g/dl、19.7%、9×109/L、19.9 mm/1 h、2.2 mg/dl、3.5、146.9、2.7、1.4（見圖1、表3）。

2.4 多因素Logistic回歸分析 將表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，是否再入院作為因變量（變量賦值見表4）行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CAT評分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4是AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表5）。

表1 外部驗(yàn)證組與試驗(yàn)組患者臨床資料及出院30 d內(nèi)再入院情況比較Table 1 Comparison of clinical data and post-discharge 30-day readmission between experimental group and validation group

2.5 Nomogram模型構(gòu)建及外部驗(yàn)證結(jié)果 將CAT評分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4作為預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的Nomogram模型預(yù)測因子（見圖2），外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，Nomogram模型預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的CI為0.772〔95%C（I0.659，0.863），見圖3〕。

3 討論

AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院率為6%～19%［16-17］。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者出院30 d內(nèi)再入院率為14.68%，與上述研究結(jié)果接近。AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院后急性腎損傷［18］、主要不良心血管事件［19］發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。

表3 相關(guān)連續(xù)變量對AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的預(yù)測價(jià)值Table 3 Predictive value of variables associated with post-discharge 30-day readmission in patients with AECOPD

表4 AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院影響因素的變量賦值Table 4 Assignment for variables influencing post-discharge 30-day readmission of AECOPD patients

表5 AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for post-discharge 30-day readmission of AECOPD patients

圖1 相關(guān)連續(xù)變量預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的ROC曲線Figure 1 ROC curve of correlation variables in predicting post-discharge 30-day readmission in patients with AECOPD

肺部和全身炎性反應(yīng)是COPD自然病因中的突出特征，包括全身氧化應(yīng)激、循環(huán)炎性細(xì)胞活化和循環(huán)炎性細(xì)胞因子水平升高［20］。AECOPD是COPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化的表現(xiàn)，病情加重分為細(xì)菌性、病毒性和其他/未明確的原因，反映了呼吸道潛在慢性炎性反應(yīng)被級聯(lián)放大，這種炎癥特征是肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞數(shù)量增加及激活［21］。此外，先天性免疫抑制和適應(yīng)性免疫抑制均可導(dǎo)致AECOPD患者抗病原體能力減弱，使炎性肺微環(huán)境惡化，進(jìn)而加重病情嚴(yán)重程度［22］。因此，針對有病情惡化風(fēng)險(xiǎn)的AECOPD患者需盡早實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)防策略。本研究基于炎性反應(yīng)標(biāo)志物結(jié)合臨床指標(biāo)成功構(gòu)建預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，以便于臨床早期篩查AECOPD再入院高危患者，以為優(yōu)化治療方案提供理論依據(jù)。

圖2 AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的Nomogram模型構(gòu)建Figure 2 Nomogram model for post-discharge 30-day readmission risk prediction in patients with AECOPD

圖3 Nomogram預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of Nomogram prediction model

本研究結(jié)果顯示，CAT評分≥30分、糖尿病是AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［14］。CAT評分在臨床中應(yīng)用廣泛，并被我國指南推薦作為癥狀嚴(yán)重程度的方法［15］。而高血糖會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，抑制抗炎細(xì)胞趨化、吞噬、胞內(nèi)菌活性、細(xì)胞介導(dǎo)免疫［23］。CRP是一種由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，其水平可在感染、炎癥或組織損傷情況下升高。研究表明，CRP水平與AECOPD患者治療后50 d病情惡化有關(guān)［24］；另有研究表明，CRP水平能預(yù)測AECOPD患者1年再入院風(fēng)險(xiǎn)［25］。本研究結(jié)果顯示，CRP≥2.2 mg/dl是AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，NLR、PLR、LMR及AGR是一個簡單、廣泛可用、從全血中獲得的低成本炎性反應(yīng)標(biāo)志物，其并不僅反映某個單一炎性指標(biāo)而是2種炎性指標(biāo)的動態(tài)平衡。本研究結(jié)果顯示，NLR≥3.5、PLR≥146.9、AGR＜1.4是AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR與疾病炎性細(xì)胞群的改變有關(guān)，可預(yù)測系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ò愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）［26］、惡性腫瘤［27］的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

病毒和細(xì)菌感染是AECOPD患者最常見病因，可刺激促炎和趨化因子〔包括白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、CXC類趨化因子配體5（CXCL5）、CXC類趨化因子配體8（CXCL8）和Toll樣受體4（TLB4）〕產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集和急性炎癥出現(xiàn)。研究表明，AECOPD患者淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)下降，而中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)增加［28］，全身炎癥可導(dǎo)致血小板活化［29］。MACLAY等［29］研究顯示，與非COPD患者相比，COPD患者血小板活化程度增加，且AECOPD患者血小板活化程度較穩(wěn)定期增加更明顯。AGR是一種簡單的肝功能生化指標(biāo)，主要受血清白蛋白和球蛋白濃度影響。近年來，AGR被認(rèn)為是機(jī)體炎性反應(yīng)標(biāo)志物之一，免疫球蛋白G（IgG）是球蛋白的主要成分，AECOPD患者體內(nèi)存在大量IgG沉積［30］；此外，低蛋白血癥在AECOPD患者中較為常見，發(fā)生率高達(dá)35.2%［31］。低白蛋白是AECOPD患者急性呼吸衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［32］。因此，結(jié)合本研究的結(jié)果，AECOPD患者入院時高炎性因子水平可能預(yù)示其出院后病情惡化風(fēng)險(xiǎn)較高。

Nomogram模型的優(yōu)勢在于將復(fù)雜回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵吻铱梢暬瘓D形，使預(yù)測模型結(jié)果更具可讀性。本研究是根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，采用外部數(shù)據(jù)對Nomogram模型進(jìn)行驗(yàn)證并根據(jù)CI來評估Nomogram模型預(yù)測能力，外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，預(yù)測AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的Nomogram模型的CI為0.772。SAKAMOTO等［13］構(gòu)建 AECOPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型的CI為0.775；HU等［14］構(gòu)建的AECOPD患者病情惡化的Nomogram模型的CI為0.702。因此，本研究構(gòu)建的Nomogram模型預(yù)測效能較好。

綜上所述，CAT評分≥30分、糖尿病、CRP≥2.2 mg/dl、NLR ≥ 3.5、PLR ≥ 146.9、AGR＜1.4 是AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而整合該指標(biāo)構(gòu)建Nomogram模型對AECOPD患者出院30 d內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能較好，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生完善治療方案，為患者治療提供臨床思路。但本研究存在一定局限性：首先，本研究為回顧性研究，結(jié)論存在偏倚；其次，本研究雖然采用外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證Nomogram模型預(yù)測效能，但納入樣本量較少，可能會降低Nomogram模型預(yù)測效能；第三，炎性反應(yīng)標(biāo)志物可能受其他疾病或藥物影響，如感染和使用類固醇等；雖然本研究排除COPD以外肺部炎癥性疾病患者，但仍可能存在潛在的炎性反應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：周寅川進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；周寅川、榮蓉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析；周寅川、李業(yè)彪進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；榮蓉、黃祎丹進(jìn)行論文的修訂；周寅川、黃祎丹負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。