莫秀麗，陳文，黎法斌，陳國(guó)

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的主要治療方式，而血管支架首選藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES），其中雷帕霉素洗脫支架（sirolimus-eluting stent，SES）作為第一代DES在臨床中應(yīng)用廣泛［1］。SES-PCI雖然是目前臨床治療STEMI的一種有效且患者耐受良好的治療策略，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率較高，極易導(dǎo)致患者疾病復(fù)發(fā)甚至再行PCI［1-2］，進(jìn)而導(dǎo)致SES-PCI在臨床中應(yīng)用受到一定限制。因此，分析STEMI患者SES-PCI后ISR的影響因素有助于制定個(gè)體化的治療方案，完善患者圍術(shù)期治療方案及預(yù)后隨訪策略。

研究表明，患者PCI后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素有慢性疾病史（包括糖尿病、高血壓、充血性心力衰竭）、復(fù)雜血管病變、異常血液指標(biāo)〔包括低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white cell count，WBC）和尿酸（uric acid，UA）〕［3-6］，但該研究缺乏有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并未將患者PCI后ISR的影響因素進(jìn)行有效整合。Nomogram模型是通過(guò)整合不同變量生成的一個(gè)直觀評(píng)分系統(tǒng)，可優(yōu)化個(gè)體預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度，常用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。目前關(guān)于預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型構(gòu)建尚處于空白期。本研究旨在探討STEMI患者SES-PCI后ISR的影響因素，并構(gòu)建Nomogram模型，以便早期識(shí)別ISR高風(fēng)險(xiǎn)患者并給予積極治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廉江市人民醫(yī)院2015年1月—2017年1月收治的STEMI患者213例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）行SES-PCI且手術(shù)順利完成；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及其他心血管手術(shù)治療史者；（2）既往存在先天性心臟病、心臟瓣膜性疾病、外周動(dòng)脈疾病、急慢性炎性疾病者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）SES-PCI失敗者；（5）院內(nèi)或隨訪期間死亡者。本研究已經(jīng)廉江市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 SES-PCI 兩組患者均行PCI并植入SES。PCI前，患者均給予咀嚼阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）300 mg、氯吡格雷〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029〕600 mg；SES-PCI具體操作遵循《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》［8-9］。將急性期冠狀動(dòng)脈血管造影檢查示梗阻/狹窄減少到小于20%，殘余狹窄＜50%，TIMI分流分級(jí)為3級(jí)定義為PCI成功［9］。

1.3 隨訪管理 隨訪方式以門(mén)診隨訪為主，電話隨訪為輔。為降低無(wú)效隨訪，記錄患者或家屬相關(guān)信息以便隨訪。此外，建立微信交流群，在出院時(shí)，患者或其家屬被邀請(qǐng)進(jìn)入該群。定期詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)臨床癥狀并及時(shí)答疑，門(mén)診復(fù)查以心臟超聲為主，并結(jié)合臨床體征檢查。

1.4 ISR定義及分組 在冠狀動(dòng)脈造影的基礎(chǔ)上通過(guò)定量冠狀動(dòng)脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析并計(jì)算患者管腔直徑狹窄百分比，將支架植入段管腔直徑狹窄百分比較PCI后即刻超過(guò)50%定義為ISR［6，10］（見(jiàn)圖1）。根據(jù)末次隨訪時(shí)ISR發(fā)生情況將所有患者分為No-ISR組和ISR組。

圖1 STEMI患者SES-PCI后有無(wú)ISR的右冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)Figure 1 Right coronary angiographic features of STEMI patients with or without ISR after SES-PCI

1.5 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（包括高血壓、糖尿病）、吸煙史、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、 左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、病變血管（包括左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈）、多支病變血管情況、靶區(qū)病變狹窄率、靶區(qū)病變長(zhǎng)度、支架直徑、支架長(zhǎng)度、術(shù)后TIMI 3級(jí)情況、Gp2b3a拮抗劑使用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB）峰值、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、LDL、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、WBC、紅細(xì)胞體積分布寬度（red cell distribution width，RDW）、UA、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）〕。將每周吸煙量＞5包定義為有吸煙史。根據(jù)既往研究結(jié)果將支架直徑以3 mm為界限，支架長(zhǎng)度以30 mm為界限進(jìn)行分組［11］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評(píng)價(jià)相關(guān)因素預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR的最佳截?cái)嘀担徊捎枚嘣狢ox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析STEMI患者SES-PCI后ISR的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建Nomogram模型，并結(jié)合R版3.5.2中的“rms”軟件包繪制Nomogram模型預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR的價(jià)值并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 隨訪4～40個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（32.5±8.5）個(gè)月，其中98例（46.0%）STEMI患者SES-PCI后發(fā)生ISR。ISR組患者中男性比例、糖尿病發(fā)生率、靶區(qū)病變狹窄率、支架直徑＜3 mm者所占比例、支架長(zhǎng)度≥30 mm者所占比例、FBG、CRP、TC、LDL、WBC、UA、NLR高于No-ISR組，靶區(qū)病變長(zhǎng)度大于No-ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、BMI、高血壓發(fā)生率、吸煙史、SBP、DBP、LVEF、病變血管（包括左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈）、多支病變血管者所占比例、術(shù)后TIMI分流 3級(jí)者所占比例、Gp2b3a拮抗劑使用率、Cr、CK-MB峰值、TG、HDL、Hb、RDW比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 ROC曲線 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的計(jì)量資料進(jìn)行二分類(lèi)轉(zhuǎn)化，ROC曲線顯示，靶區(qū)病變狹窄率、靶區(qū)病變長(zhǎng)度、FBG、CRP、TC、LDL、WBC、UA、NLR預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR的曲線下面積（AUC）分別為0.711、0.806、0.741、0.757、0.765、0.727、0.749、0.785、0.828，最佳截?cái)嘀捣謩e為81.5%、16.0 mm、6.1 mmol/L、7.2 mg/L、5.0 mmol/L、3.0 mmol/L、11.7×109/L、6.5 mg/dl、5.0（見(jiàn)圖 2、表 2）。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

圖2 相關(guān)變量預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR的ROC曲線Figure 2 ROC curve of related variables in predicting ISR in STEMI patients after SES-PCI

2.3 多因素分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，ISR作為因變量（變量賦值見(jiàn)表3），進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、靶區(qū)病變長(zhǎng)度≥ 16.0 mm、支架長(zhǎng)度≥ 30 mm、UA ≥ 6.5 mg/dl、NLR≥5.0是STEMI患者SES-PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型構(gòu)建與內(nèi)部驗(yàn)證 將糖尿病、靶區(qū)病變長(zhǎng)度、支架長(zhǎng)度、UA、NLR作為構(gòu)建預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型指標(biāo)（見(jiàn)圖3）；采用內(nèi)部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，Nomogram模型預(yù)測(cè)STEMI患者SES-PCI后ISR的 CI為0.792〔95% CI（0.635，0.892），見(jiàn)圖4〕。

表2 相關(guān)變量對(duì)STEMI患者SES-PCI后ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 2 Predictive value of related variables for ISR in STEMI patients after SES-PCI

表3 STEMI患者SES-PCI后ISR影響因素的變量賦值Table 3 Variable assignment of influencing factors of ISR in STEMI patients after SES-PCI

表4 STEMI患者SES-PCI后ISR影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors of ISR in STEMI patients after SES-PCI

3 討論

STEMI是臨床較嚴(yán)重的一種心肌梗死類(lèi)型，心電圖表現(xiàn)為ST段弓背型抬高、T波倒置并出現(xiàn)壞死性Q波，目前臨床常采用SES-PCI，但患者術(shù)后ISR發(fā)生率較高，極易導(dǎo)致患者疾病復(fù)發(fā)甚至再行PCI［1-2］。研究表明，冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）患者術(shù)后ISR發(fā)生率為34%［12］；而合并糖尿病患者DES植入12個(gè)月內(nèi)ISR發(fā)生率約為21%［4］。本研究結(jié)果顯示，STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生率為46.0%，對(duì)于隨訪4～40個(gè)月的STEMI患者的ISR發(fā)生率在合理范圍內(nèi)。SES-PCI可有效解除STEMI患者冠狀動(dòng)脈狹窄區(qū)域，防止血管壁反沖，抑制靶向病變區(qū)域新生內(nèi)膜生長(zhǎng)，但I(xiàn)SR的發(fā)生可影響整體療效，因此預(yù)防STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生是目前臨床的主要挑戰(zhàn)［13］。關(guān)于STEMI患者術(shù)后發(fā)生ISR的確切機(jī)制目前尚不完全明確，多認(rèn)為斑塊破裂及炎性反應(yīng)可促進(jìn)血管壁增生而導(dǎo)致ISR。

圖3 STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型構(gòu)建Figure 3 Nomogram model of ISR in STEMI patients after SES-PCI

圖4 Nomogram預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curve of Nomogram prediction model

本研究結(jié)果顯示，糖尿病是STEMI患者SES-PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，糖尿病與ISR的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［3，14］，且糖尿病患者PCI后ISR發(fā)生率是非糖尿病者的2～4倍［15］，分析原因?yàn)椋禾悄虿『喜⒐跔顒?dòng)脈病變患者的冠狀動(dòng)脈解剖較復(fù)雜，病變血管小且呈彌漫性［16］；此外，糖尿病患者常伴有高三酰甘油血癥、血小板聚集及凝血系統(tǒng)激活相關(guān)的全身性血栓前狀態(tài)，因此較易加速動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而增加ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。研究表明，靶區(qū)病變長(zhǎng)度與支架長(zhǎng)度呈正相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，靶區(qū)病變長(zhǎng)度≥16.0 mm、支架長(zhǎng)度≥30 mm是STEMI患者SES-PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［6］，提示STEMI患者SES-PCI后發(fā)生ISR可能與損傷性、技術(shù)性和機(jī)械性因素有關(guān)。靶區(qū)病變長(zhǎng)度較長(zhǎng)可增加球囊擴(kuò)張次數(shù)、增加支架植入時(shí)導(dǎo)絲長(zhǎng)度，可在原有基礎(chǔ)上加重血管內(nèi)皮功能障礙；而支架長(zhǎng)度可通過(guò)影響血流動(dòng)力學(xué)而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，從而誘發(fā)炎性反應(yīng)和血管平滑肌過(guò)度增生，進(jìn)而增加ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。

本研究結(jié)果顯示，UA≥6.5 mg/dl、NLR≥5.0是STEMI患者SES-PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高濃度UA可抑制內(nèi)皮一氧化氮合成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖；還可促進(jìn)尿酸鹽結(jié)晶并沉積于血管壁，進(jìn)而引起微血管損傷，促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致代謝紊亂［22］。一般情況下，炎癥可通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致ISR發(fā)生，即支架植入造成的機(jī)械性損傷可引起局部血管炎癥和術(shù)前已存在的全身炎癥狀態(tài)［23］，而全身炎癥狀態(tài)可能與ISR發(fā)生密切相關(guān)［24-25］。NLR作為經(jīng)典的全身炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、壞死區(qū)域破裂和血栓形成中具有促進(jìn)作用［26］。DAI等［24］及 BOLCA 等［25］研究均表明，NLR是預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后ISR的強(qiáng)有力指標(biāo)，本研究結(jié)果與之一致。此外，本研究ISR組患者CRP、WBC高于No-ISR組，雖然二者并不是STEMI患者SES-PCI后ISR的影響因素，但也在一定程度上強(qiáng)調(diào)炎性反應(yīng)在ISR發(fā)生中的作用。

既往關(guān)于STEMI患者SES-PCI后ISR影響因素的報(bào)道較多，但缺乏有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)一步整合這些危險(xiǎn)因素。Nomogram模型是將多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為模型指標(biāo)并對(duì)每個(gè)指標(biāo)賦予分值，實(shí)現(xiàn)可視化效果。本研究基于5個(gè)危險(xiǎn)因素構(gòu)建Nomogram模型，并采用內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，得出CI為0.792。既往研究表明，Nomogram模型預(yù)測(cè)CAD患者主要不良心血管事件的CI為0.84［27］；預(yù)測(cè)院前溶栓成功的CI為 0.71［28］；預(yù)測(cè)急性腎損傷的 CI為 0.715［29］，可見(jiàn)本研究CI處于較高水平，表明構(gòu)建的Nomogram模型預(yù)測(cè)效能較好。

綜上所述，糖尿病、靶區(qū)病變長(zhǎng)度≥16.0 mm、支架 長(zhǎng) 度≥ 30 mm、UA ≥ 6.5 mg/dl、NLR ≥ 5.0是STEMI患者SES-PCI后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而整合該指標(biāo)構(gòu)建Nomogram模型對(duì)STEMI患者SES-PCI后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能較好。本研究存在一定局限性：首先，納入樣本量較小，僅采用內(nèi)部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；其次，未記錄患者糖尿病病程，而病程是否與ISR有關(guān)并未得出結(jié)論；最后，本研究構(gòu)建的Nomogram模型僅適用于SES-PCI后STEMI患者，并不能適用于所有類(lèi)型CAD患者。

作者貢獻(xiàn)：莫秀麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，撰寫(xiě)論文；莫秀麗、陳文進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)魂愇倪M(jìn)行論文的修訂；黎法斌負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；莫秀麗對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。