張丹，賈宏學(xué)，劉欣，張賽賽，張?jiān)剖?，張麗麗，栗克?

精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制一直以來不是十分清楚，目前傾向于是由神經(jīng)發(fā)育性障礙引起的[1]，其發(fā)生似乎源于多重因素的相互作用，包括遺傳易感性和社會(huì)環(huán)境因素[2]。HALES等[3]在20世紀(jì)90年代提出了成人疾病的發(fā)育起源學(xué)說，此學(xué)說目前已被廣泛接受并成為當(dāng)前國際研究的熱點(diǎn)之一。現(xiàn)有研究認(rèn)為精神分裂癥起始于圍生期，在青春后期或成年早期出現(xiàn)的精神疾病表現(xiàn)不是疾病的開始而是疾病中后期的表現(xiàn)[4]。目前，母孕期應(yīng)激和子代精神分裂癥關(guān)系的相關(guān)研究已有很多，但對于母孕期應(yīng)激是否為子代精神分裂癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素依然存在不同結(jié)果。本文利用國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥關(guān)系的隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，探索母孕期應(yīng)激是否為子代精神分裂癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

1 研究方法

1.1 文檢檢索策略 以“prenatal exposure delayed effects”“l(fā)ife experiences”“offspring，adult”“l(fā)ate effects，prenatal exposure”“schizophrenias”“schiz ophrenia”“disorder，schizophrenic”“schizophrenic disorder”“dementia praecox”“母孕期”“圍產(chǎn)期”“后代”“應(yīng)激事件”“災(zāi)難”“精神分裂癥”為關(guān)鍵詞，檢索Medline、EMBase、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫。搜索文獻(xiàn)的主題詞與關(guān)鍵詞可自由組合，另外相關(guān)文獻(xiàn)的引文文獻(xiàn)也被納入檢索。檢索時(shí)間范圍為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）分組：應(yīng)激組為母孕期經(jīng)歷應(yīng)激事件的人群，對照組為母孕期未經(jīng)歷應(yīng)激事件的人群；（2）研究對象：納入符合國際疾病分類（ICD）、精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（DSM）、中國精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD）的診斷系統(tǒng)的精神分裂癥患者[5-11]；（3）隊(duì)列研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究對象施加其他干預(yù)措施；（2）研究對象資料不全；（3）同一課題組對相同人群的研究；（4）文獻(xiàn)質(zhì)量不合格。

本研究價(jià)值：

本研究通過納入13篇樣本量較大的關(guān)于母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激可能使子代精神分裂癥發(fā)病率增加，且無論是長期應(yīng)激還是短期應(yīng)激均可以使子代精神分裂癥發(fā)病率增加，但對于不確定應(yīng)激時(shí)間長短的應(yīng)激是否能增加子代精神分裂癥發(fā)病率尚不明確。

1.3 質(zhì)量評(píng)估與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，后進(jìn)行交叉核對，如有分歧，討論解決或由第3位研究者裁決。記錄的數(shù)據(jù)包括：應(yīng)激的種類、題目、第一作者、應(yīng)激事件、應(yīng)激時(shí)間、發(fā)表時(shí)間、研究對象例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、孕期時(shí)間等。采用改良紐卡斯-渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)表（NOS）評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，包括應(yīng)激組與對照組的選擇、可比性、暴露，根據(jù)評(píng)分結(jié)果篩選文獻(xiàn)，當(dāng)評(píng)分結(jié)果≥5分時(shí)納入本研究[12]，另外一些丟失所需信息或信息敘述不清的文獻(xiàn)被剔除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用State 15.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚Egger's檢驗(yàn)。首先采用χ2檢驗(yàn)分析納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性；采用I2以及P值檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)間有無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若I2≤50%且P＞0.1說明納入文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。定性資料采用RR值為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均為點(diǎn)估計(jì)值及其95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出1 054篇文獻(xiàn)，經(jīng)EndNote X6文獻(xiàn)管理軟件去重593篇后剩余461篇。通過進(jìn)一步的閱讀題目和摘要，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)434篇。剩余的27篇文獻(xiàn)中8篇文獻(xiàn)對象不符、5篇干預(yù)措施不符、5篇信息敘述不清。從引文文獻(xiàn)中獲取4篇文獻(xiàn)，最終共納入13篇文獻(xiàn)[13-25]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)估 13篇文獻(xiàn)[13-25]，應(yīng)激種類包括：戰(zhàn)爭、饑荒、洪水、恐怖襲擊、直系親屬的缺失/患病、不情愿的妊娠。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間1978—2019年，根據(jù)母孕期應(yīng)激事件發(fā)生期限，可分為短期應(yīng)激、長期應(yīng)激、不確定應(yīng)激時(shí)間長短。短期應(yīng)激包含荷蘭二戰(zhàn)[17]、以色列6日戰(zhàn)爭[18]、贖罪日戰(zhàn)爭[19]、核彈[22]、荷蘭洪水[25]，長期應(yīng)激包含柳州饑荒[13]、蕪湖饑荒[14]、荷蘭饑荒[15]、不情愿的妊娠[16]、直系親屬的缺失/患病[21，23]，不確定應(yīng)激時(shí)間長短包含中日戰(zhàn)爭[20]、恐怖襲擊[24]。文獻(xiàn)基本特征及NOS質(zhì)量評(píng)估情況，詳見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果 13篇文獻(xiàn)[13-25]報(bào)道了母孕期經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入3 342 829例研究對象，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 01），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.43，95%CI（1.17，1.73），P=0.000 01，見圖 2〕。

2.4 母孕期經(jīng)歷的應(yīng)激時(shí)間對子代精神分裂癥發(fā)病率的影響

2.4.1 母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 5篇文獻(xiàn)[17-19，22，25]報(bào)道了母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時(shí)子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入943 746例研究對象，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.46），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.03，見圖 3〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flower chart for literature screening

表1 納入研究基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Information and quality of studies included

2.4.2 母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 6篇文獻(xiàn)[13-16，21，23]報(bào)道了母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時(shí)子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入1 829 087例研究對象，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.24），故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義〔RR=1.69，95%CI（1.58，1.80），P＜0.000 01，見圖4〕。

2.4.3 母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時(shí)間長短時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 2篇文獻(xiàn)[20、24]報(bào)道了母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時(shí)間長短時(shí)子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入569 996例研究對象，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.000 1），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，不確定應(yīng)激時(shí)間長短時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.53，95%CI（0.58，4.01），P=0.39，見圖5〕。

2.5 發(fā)表偏倚 應(yīng)用State軟件進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，漏斗圖左右基本對稱，無發(fā)表偏倚（t=0.79，P=0.79，見圖6）。亞組分析由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，并未做發(fā)表偏倚分析。

3 討論

圖2 母孕期應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較森林圖Figure 2 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between maternal stress group and control group

圖3 母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to short-term stress subgroup and control group

既往研究發(fā)現(xiàn)暴露于母孕期應(yīng)激與非暴露組的RR值較小，對于研究樣本量要求較大[17-18，21，25]，因此納入大樣本的Meta分析可以減少樣本量對結(jié)果的影響。且既往分析母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥的Meta分析較少，其中SELTEN等[19]在以色列6日戰(zhàn)爭與贖罪日戰(zhàn)爭對于子代精神分裂癥的影響研究中，將文章得出的結(jié)果與另外4篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，由于納入文獻(xiàn)較少且未進(jìn)行亞組分析，并未得出母孕期經(jīng)歷地震與子代精神分裂癥相關(guān)的結(jié)論。本文納入經(jīng)質(zhì)量評(píng)估后篩選出的研究水平較高的13篇文獻(xiàn)，分析暴露于母孕期應(yīng)激環(huán)境下與子代精神分裂癥發(fā)病關(guān)聯(lián)程度。

圖4 母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to long-term stress subgroup and control group

圖5 母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時(shí)間長短時(shí)應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to uncertain period of stress group and control group

圖6 母孕期應(yīng)激組與對照組的13篇文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the publication bias of 13 cohort studies about prenatal maternal exposure to adverse life events and offspring schizophrenia

本研究共納入3 342 829例研究對象，來探討母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥可能存在的關(guān)聯(lián)。Meta分析結(jié)果表明，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)子代發(fā)生精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增高，與柳州饑荒[13]，蕪湖饑荒[14]，荷蘭饑荒[15]，直系親屬的缺失/患病[21，23]研究得出的結(jié)論相似。另有一些研究得出了不同的結(jié)果，在母孕期經(jīng)歷贖罪日戰(zhàn)爭[19]、荷蘭洪水[25]研究中由于納入樣本量較少，未發(fā)現(xiàn)母孕期經(jīng)歷應(yīng)激與子代精神分裂癥發(fā)生有關(guān)。有研究表明，接觸應(yīng)激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間給人們帶來精神壓力或創(chuàng)傷不同[26]。按照應(yīng)激持續(xù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析后，母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激對于子代患精神分裂癥影響較?。≧R=1.10），這與荷蘭二戰(zhàn)[17]研究結(jié)果類似。在一項(xiàng)經(jīng)歷唐山地震的子代對照研究中，暴露組子代精神分裂癥發(fā)病率（1.6%）高于對照組（0.2%，P=0.006）[27]，本研究結(jié)果與之有一定差異。母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激對子代患精神分裂癥影響較大（RR=1.69），此結(jié)論與柳州饑荒[13]，蕪湖饑荒[14]，荷蘭饑荒[15]研究結(jié)果相似，而一項(xiàng)研究母孕期抑郁與子代精神分裂癥發(fā)病研究中未得出差異性結(jié)果[28]。在不能確定應(yīng)激作用時(shí)間的2篇文獻(xiàn)中，RR值為1.53，但異質(zhì)性較高，異質(zhì)性來源可能與不同應(yīng)激時(shí)間、強(qiáng)度有關(guān)。分析文獻(xiàn)之間差異性結(jié)果來源可能是不同應(yīng)激種類對孕婦造成影響不同，或同一種應(yīng)激強(qiáng)度對不同人體造成影響不同?，F(xiàn)有文獻(xiàn)只有MYHRMAN等[16]使用量表確定母孕期受應(yīng)激影響大小。母孕期經(jīng)歷不同應(yīng)激強(qiáng)度與子代精神分裂癥發(fā)病相關(guān)性有待進(jìn)一步證明。

母孕期應(yīng)激對子代精神分裂癥發(fā)病造成影響的不同解釋包括社會(huì)心理因素和神經(jīng)生物因素。在社會(huì)心理因素中父母的心理健康狀況不佳會(huì)增加孩子精神疾病患病風(fēng)險(xiǎn)[29]。在戰(zhàn)爭老兵和大屠殺幸存者的子代證據(jù)中表明父母的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和孩子的心理健康問題有關(guān)[30]。在丹麥的難民中發(fā)現(xiàn)父母的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙顯著增加了子代患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.49）[31]。這些研究都表明家庭心理壓力對子代的精神健康起到了重要作用。在神經(jīng)生物因素中，母孕期應(yīng)激可影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，降低子宮動(dòng)脈阻力及多巴胺和血清素水平，增加糖皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平，影響子代行為、神經(jīng)發(fā)育和信號(hào)通路[32]。產(chǎn)前應(yīng)激通過去甲腎上腺素的升高介導(dǎo)的子宮動(dòng)脈阻力增加的影響，限制了子宮的血液流動(dòng)，從而限制了胎兒的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)導(dǎo)致了子代發(fā)生神經(jīng)發(fā)育異常[33]。

按照神經(jīng)心理發(fā)育模式來解釋，子代精神分裂癥患者可能需要將母孕期心理社會(huì)事件納入遠(yuǎn)程風(fēng)險(xiǎn)因素，獨(dú)立于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素。即使在出生前就存在的壓力，也可能直接作用于子代，作為影響孩子異常行為的標(biāo)志。

綜上所述，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激事件可能使子代發(fā)生精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增高，且經(jīng)歷長期應(yīng)激事件對于子代患精神分裂癥影響較大，經(jīng)歷短期應(yīng)激事件對于子代患精神分裂癥影響較小。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

（1）在納入文獻(xiàn)中沒有直接表明母孕期經(jīng)歷災(zāi)難是否會(huì)造成應(yīng)激，以及重大事件后的應(yīng)激程度，這可能與子代發(fā)生精神分裂癥有更直接的因果關(guān)系。（2）由于應(yīng)激刺激并不單一，饑荒以及核彈爆炸對母孕期影響除應(yīng)激因素外還包含營養(yǎng)不良以及輻射帶來的負(fù)面影響，且慢性饑餓作為一種應(yīng)激源，在慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型的基礎(chǔ)研究中廣泛應(yīng)用。（3）不同研究中對孕期定義不同，且不同人的孕期、不同孕晚期時(shí)長均有相應(yīng)的差異。（4）在納入的部分研究中應(yīng)用了回顧性隊(duì)列研究方法，而回顧性隊(duì)列研究中人口學(xué)資料依賴于相關(guān)部門公布的數(shù)據(jù)，以及醫(yī)院或數(shù)據(jù)庫中記載的病人信息，可能會(huì)有部分?jǐn)?shù)據(jù)信息不全。