趙志敏 羅 虎 辛奕君 沈丹婷 陳文桂

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

非酒精性脂肪肝 (Non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD) 是一種無過量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合癥，發(fā)病隱匿，癥狀不典型，易被忽視，但當(dāng)病變進(jìn)展至肝硬化失代償期時(shí)嚴(yán)重危害患者生命健康及加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。近年來，NAFLD的發(fā)病成上升趨勢(shì)，目前西醫(yī)無治療NAFLD特效手段，中醫(yī)藥治療則有潛在優(yōu)勢(shì)[2]。

嶺南是我國南方五嶺以南地區(qū)的概稱，因其具有獨(dú)特的地理氣候環(huán)境，在長期的實(shí)踐過程中，嶺南人民將中醫(yī)的理法方藥與嶺南特殊的地域環(huán)境和疾病特點(diǎn)相結(jié)合，逐漸形成嶺南地域性醫(yī)學(xué)[3-4]。目前，已有研究挖掘全國NAFLD用藥規(guī)律[5]，尚未有研究挖掘嶺南地區(qū)治療NAFLD的用藥規(guī)律。同時(shí)，辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則，本研究基于嶺南地區(qū)NAFLD不同證型的特點(diǎn)，探討各證型的用藥及組方規(guī)律，以期為嶺南NAFLD的辨證論治提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及文獻(xiàn)檢索方式 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索策略優(yōu)先考慮查全，故檢索范圍包括：題名或關(guān)鍵詞或摘要或全部字段。檢索詞為：“非酒精性脂肪肝”“中醫(yī)”“中藥”。檢索式為：“非酒精性脂肪肝” AND “中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”。據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采取相應(yīng)高級(jí)檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間從1979年1月1日至2019年12月31日，共檢索出307篇文獻(xiàn)，按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，獲得文獻(xiàn)85篇，處方97首。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①非酒精性脂肪肝的中醫(yī)隨機(jī)對(duì)照、臨床對(duì)照研究或名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)分析；②文獻(xiàn)作者單位及收集患者來源屬于廣東、廣西和海南；③治療組方符合中醫(yī)辨證論治基本理論，并含有具體方藥，處方劑型不限；④采用的診斷或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均為國際或國內(nèi)同行公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)；⑤臨床療效：非酒精性脂肪肝的相關(guān)癥狀或指標(biāo)在中藥方劑干預(yù)后確有一定改善，或使用中藥治療組患者預(yù)后情況好于對(duì)照組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)來源不明；②綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、碩士博士論文等研究；③所采用的診斷或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合國際或國內(nèi)公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)；④方藥嚴(yán)重缺失者；⑤重復(fù)發(fā)表的文章或發(fā)表文章內(nèi)容極為相似，保留發(fā)表日期較早。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范化處理 采集納入文獻(xiàn)具體藥物及證候信息，采用Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，并根據(jù)以下原則進(jìn)行錄入及規(guī)范：①參考2017 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[6]，將非酒精性脂肪性肝病分為濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)、脾腎兩虛證，分別統(tǒng)計(jì)納入文獻(xiàn)中各證型用藥，對(duì)于文獻(xiàn)中證型名稱與以上5種證型不同而可歸類于以上證型的處方，其藥物計(jì)入相應(yīng)證型。②同一研究中一種處方加減治療2種及2種以上證型者，根據(jù)該文獻(xiàn)論述及藥物組成將其加減后主方歸入相應(yīng)主證型。③藥物名稱和功效參考《中藥學(xué)》[7]及《中華人民共和國藥典》[8]進(jìn)行規(guī)范化處理，以保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止同藥異名、異名同藥。如法半夏、姜半夏，統(tǒng)一為半夏等。

1.5 處方錄入與數(shù)據(jù)分析 將規(guī)范化處理后的藥物錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5) 。為保證錄入的完整性和準(zhǔn)確性，由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)。運(yùn)用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5) 軟件進(jìn)行分析。進(jìn)行用藥“頻次統(tǒng)計(jì)”“四氣”“五味”“歸經(jīng)”分析，將方劑中每味藥物按照出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，并將結(jié)果導(dǎo)入Excel文件中。選擇合適的“支持度”和“置信度”進(jìn)行組方規(guī)律分析。“支持度”選擇原則為，所分析證型的處方數(shù)的20%以上為界限，如濕濁內(nèi)停證所含處方數(shù)為30條，則合適的“支持度”為6；痰瘀互結(jié)證所含處方數(shù)為34條，則合適的“支持度”為7。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.1.1 總體 所有證型總共納入97首處方共涉及中藥127味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在10%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表1。其中前6位的藥物使用頻率超過50%，分別山楂、丹參、茯苓、澤瀉、柴胡、白術(shù)。

表1 所有證型的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.2 痰瘀互結(jié)證 納入34首處方共涉及中藥86味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在20%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表2。其中前6位的藥物使用頻率超過50%，分別山楂、丹參、茯苓、澤瀉、柴胡、白術(shù)。其余藥物排序分別是決明子、陳皮、半夏、郁金、甘草、赤芍、黃芪、荷葉、三七、紅花。

表2 痰瘀互結(jié)證的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.3 濕濁內(nèi)停證 納入30首處方共涉及中藥70味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在20%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表3。其中前5位的藥物使用頻率超過50%，分別茯苓、白術(shù)、澤瀉、山楂、陳皮。其余藥物排序分別是甘草、半夏、決明子、茵陳、丹參、荷葉、枳實(shí)、黨參、厚樸、柴胡、蒼術(shù)。

表3 濕濁內(nèi)停證的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.4 肝郁脾虛證 納入15首處方共涉及中藥58味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在20%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表4。其中前4位的藥物使用頻率超過50%，分別柴胡、山楂、丹參、決明子。其余藥物排序分別是白芍、茯苓、澤瀉、雞內(nèi)金、枳殼、白術(shù)、郁金、黨參、香附、甘草、陳皮、川芎。

表4 肝郁脾虛證的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.5 濕熱蘊(yùn)結(jié)證 納入12首處方共涉及中藥52味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在20%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表5。其中前7位的藥物使用頻率超過40%，分別丹參、山楂、柴胡、甘草、荷葉、茵陳、決明子。其余藥物排序分別是白術(shù)、茯苓、大黃、郁金、絞股藍(lán)、白芍、垂盆草、虎杖、赤芍。

表5 濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.6 脾腎兩虛證 納入6首處方共涉及中藥41味，其中頻次排序在前20%以上且使用頻率至少在20%以上的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表6。其中前9位的藥物使用頻率超過50%，分別何首烏、澤瀉、枸杞子、柴胡、山楂、丹參、決明子、白術(shù)、黃芪。其余藥物排序分別是荷葉、甘草、生地黃、黨參、半夏。

表6 脾腎兩虛證的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 四氣五味頻次統(tǒng)計(jì) 將127味藥物的藥性分為溫、寒、平、涼、熱5種，藥味分為苦、甘、辛、酸、咸、澀6種。藥性方面，各證型用藥均以寒性、溫性中藥為主，無太大差異。藥味方面，各證型均以甘、苦、辛為主。見表7。

表7 四氣五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.3 歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì) 將127味藥物的歸經(jīng)分為脾、胃、肺、肝、腎、心、大腸、膀胱、膽、心包、小腸、三焦12條經(jīng)絡(luò)?？傮w藥物歸經(jīng)以脾(555)、肝(508)、胃(394)經(jīng)為主。痰瘀互結(jié)證以肝(214)、脾(185)、胃(125)經(jīng)中藥為主，濕濁內(nèi)停證以脾(202)、胃(140)、肺(104)經(jīng)為主，肝郁脾虛證以脾(86)、肝(85)、胃(59)經(jīng)為主，濕熱蘊(yùn)結(jié)證以肝(74)、脾(55)、胃(49)經(jīng)為主，脾腎兩虛證以肝(40)、脾(27)、腎(22)經(jīng)為主。如圖1所示。

圖1 不同證型用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

2.4 組方規(guī)律

2.4.1 總體 設(shè)置支持度20，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合63組，選取出現(xiàn)頻率超過30%的藥物組合定義為嶺南醫(yī)家治療非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表8，總體關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖2所示。

圖2 總體關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖 圖3 痰瘀互結(jié)證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表8 總體藥物模式統(tǒng)計(jì)

2.4.2 痰瘀互結(jié)證 設(shè)置支持度7，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合196組，選取出現(xiàn)頻率超過40%的藥物組合定義為嶺南醫(yī)家治療痰瘀互結(jié)證非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表9，痰瘀互結(jié)證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖3所示。

表9 痰瘀互結(jié)證藥物模式統(tǒng)計(jì)

2.4.3 濕濁內(nèi)停證 設(shè)置支持度7，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合92組，選取出現(xiàn)頻率超過40%的藥物組合定義為嶺南醫(yī)家治療濕濁內(nèi)停證非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表10，濕濁內(nèi)停證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖4所示。

圖4 濕濁內(nèi)停證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖 圖5 肝郁脾虛證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表10 濕濁內(nèi)停證藥物模式統(tǒng)計(jì)

2.4.4 肝郁脾虛證 設(shè)置支持度4，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合120組，選取出現(xiàn)頻率超過40%的藥物組合定義為嶺南醫(yī)家治療肝郁脾虛證非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表11，肝郁脾虛證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖5所示。

表11 肝郁脾虛證藥物模式統(tǒng)計(jì)

2.4.5 濕熱蘊(yùn)結(jié)證 設(shè)置支持度3，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合92組，選取出現(xiàn)頻率超過40%的藥物組合定義為嶺南醫(yī)家治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表12，濕熱蘊(yùn)結(jié)證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖6所示。

圖6 濕熱蘊(yùn)結(jié)證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖 圖7 脾腎兩虛證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表12 濕熱蘊(yùn)結(jié)證藥物模式統(tǒng)計(jì)

2.4.6 脾腎兩虛證 設(shè)置支持度2，置信度0.8的前提下，共得出藥物組合23組，由于該證型處方數(shù)較少，故23組藥物組合頻率均≥50%，結(jié)合臨床用藥特點(diǎn)，節(jié)選出嶺南醫(yī)家治療脾腎兩虛證非酒精性脂肪肝的常用核心藥物組合，見表13，脾腎兩虛證關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖如圖7所示。

表13 脾腎兩虛證藥物模式統(tǒng)計(jì)

3 討論

本研究提取嶺南地區(qū)醫(yī)家治療NAFLD有效處方共97首，處方經(jīng)規(guī)范化處理后，其中治療痰瘀互結(jié)證的處方有34首(35.05%)，濕濁內(nèi)停證處方30首(30.93%)，肝郁脾虛證處方15首(15.46%)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證處方12首(12.37)，脾腎兩虛證處方6首(6.19%)。痰瘀互結(jié)證、濕濁內(nèi)停證、肝郁脾虛證及濕熱蘊(yùn)結(jié)證超過總體的90%，提示嶺南地區(qū)NAFLD病機(jī)以痰濕、瘀血、肝郁、濕熱、脾虛為主，其中痰、瘀、濕既是核心病機(jī)，同時(shí)也是病理產(chǎn)物。由此，嶺南地區(qū)治療NAFLD多用活血化瘀、燥濕化痰、健脾滲濕、清熱利濕類中藥，兼顧健脾益氣、疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎類中藥。

通過歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)分析，可見嶺南醫(yī)家治療辨證論治NAFLD均有明確中醫(yī)理論依據(jù)支撐。“肝藏血”“脾為生痰之源”，肝失疏泄，氣血瘀滯，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)困，聚而成痰，久而痰瘀互結(jié)，故治療痰瘀互結(jié)證NAFLD多用入肝、脾經(jīng)藥物。“肺主行水”“肺主通調(diào)水道”，人體的水液代謝與肺、脾息息相關(guān)，故濕濁內(nèi)停證用藥以脾、肺經(jīng)為主?！耙姼沃。?dāng)先實(shí)脾”，故治療肝郁脾虛證以脾、肝經(jīng)為主。脾胃虛弱，無力運(yùn)化水濕，郁久化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)中焦，故濕熱蘊(yùn)結(jié)證多用入脾、胃經(jīng)藥物。肝腎同源，肝藏血，腎藏精，精血相互化生，柔肝補(bǔ)血可滋養(yǎng)腎精，故脾腎兩虛證以肝、脾、腎經(jīng)用藥為主。

通過用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析和組方規(guī)律分析，將用藥頻率超過50%的藥物及使用頻率超過40%的常用藥物組合作為參考，結(jié)合用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖，得出嶺南地區(qū)治療NAFLD的核心處方為山楂、丹參、茯苓、澤瀉、柴胡、白術(shù)。本處方藥物分類以消食藥(山楂)、活血化瘀藥(丹參)、利水滲濕藥(茯苓、澤瀉)等為主，與前文分析所得出的嶺南地區(qū)NAFLD核心病機(jī)為痰、瘀、濕的證素特點(diǎn)相符合。根據(jù)嶺南地區(qū)NAFLD病機(jī)以痰濕、瘀血、肝郁、濕熱、脾虛為主的特點(diǎn)，核心處方中山楂既能消食化積，又能活血化瘀，丹參活血化瘀，茯苓、澤瀉利水滲濕，柴胡疏肝解郁，白術(shù)健脾益氣。雖嶺南地區(qū)NAFLD總體病機(jī)為痰、瘀、濕、郁、虛構(gòu)成，但針對(duì)不同的NAFLD患者個(gè)體，仍有其個(gè)體性和獨(dú)特性，因此中醫(yī)辨證論治在此顯得尤為重要。除去核心處方的藥物之外，在痰瘀互結(jié)證中，決明子、陳皮、半夏、郁金、三七、紅花為本證型NAFLD的高頻用藥，用藥特點(diǎn)則加強(qiáng)了燥濕化痰、活血化瘀的功效；在濕濁內(nèi)停證中，陳皮、半夏、厚樸、枳實(shí)、蒼術(shù)、荷葉為本證型的高頻用藥，用藥特點(diǎn)則突出了行氣燥濕之功；在肝郁脾虛證中，則多用枳殼、白芍、香附、陳皮、川芎等藥，可見合用柴胡疏肝散之意；在濕熱蘊(yùn)結(jié)證中，則配伍茵陳、垂盆草、虎杖等清利肝膽濕熱的中藥；在脾腎兩虛證中，則辨證加入健脾益氣之黃芪、黨參和補(bǔ)益肝腎之何首烏、枸杞子等。

本研究根據(jù)中醫(yī)辨證論治的基本思想，總結(jié)出嶺南地區(qū)NAFLD的基礎(chǔ)方為山楂、丹參、茯苓、澤瀉、柴胡、白術(shù)，根據(jù)不同的中醫(yī)證型，痰瘀互結(jié)證加決明子、陳皮、半夏、郁金、三七、紅花；濕濁內(nèi)停證加陳皮、半夏、厚樸、枳實(shí)、蒼術(shù)、荷葉；肝郁脾虛證加決明子、白芍、枳殼、香附、陳皮、川芎；濕熱蘊(yùn)結(jié)證加茵陳、荷葉、垂盆草、虎杖、大黃；脾腎兩虛證加何首烏、枸杞子、黃芪、生地黃、黨參。