田盼盼，梅風(fēng)君

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 053000

腦膜轉(zhuǎn)移是指腫瘤細胞沿腦膜（包括硬腦膜、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜）彌漫性、多灶性浸潤轉(zhuǎn)移，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。腦膜轉(zhuǎn)移患者腦脊液多為無色透明，現(xiàn)有肺癌腦膜轉(zhuǎn)移合并血性腦脊液患者1例，經(jīng)全身治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療后，臨床癥狀明顯改善，腦脊液指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者女，71歲，主因頭痛伴惡心嘔吐半月加重1周，于2019年6月25日入院。發(fā)病前無明確誘因，頭痛持續(xù)，伴惡心、嘔吐，非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物。1周前頭痛加重，程度劇烈，嘔吐頻繁來院就診。發(fā)病以來，神志清楚，精神差，進食差。入院查體：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚黏膜無黃染，心肺腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志淡漠，反應(yīng)遲鈍，顱神經(jīng)查體未見異常，運動系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)及共濟查體未見異常。頸稍抵抗，雙側(cè)克氏征陰性。既往“高血壓”10年余，確診“肺腺癌”10月余，曾于他院化療8次，共基因檢測2次，現(xiàn)口服甲磺酸奧希替尼每日80 mg。輔助檢查：頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左顳葉異常信號影，未見明顯異常強化，雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)變性，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，右側(cè)大腦外側(cè)裂池腦膜局部強化灶，右側(cè)上頜竇黏膜增厚。結(jié)合入院檢查，初步診斷：①肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移；②腦梗死；③高血壓病1級，很高危；④電解質(zhì)紊亂，低鉀低鈉低氯血癥。入院后繼續(xù)口服甲磺酸奧希替尼每日80 mg，并給予脫水降顱壓、營養(yǎng)支持、抑酸及對癥治療。于入院次日行腰椎穿刺術(shù)，過程順利，顱內(nèi)壓正常，腦脊液色淡紅，腦脊液生化提示蛋白升高、葡萄糖降低；細胞學(xué)檢查示找到腫瘤細胞。完善頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，未見腦室、腦池內(nèi)高密度，暫除外蛛網(wǎng)膜下腔出血。分別于2019年7月10日、2019年7月17日、2019年7月24日、2019年8月2日、2019年8月14日、2019年9月4日、2019年9月18日、2019年10月11日給予甲氨蝶呤10 mg+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg鞘內(nèi)注射，并同時送檢腦脊液進行常規(guī)、生化及脫落細胞學(xué)檢查，各次腦脊液紅細胞、蛋白及糖的變化趨勢顯示，紅細胞計數(shù)波動幅度較大，蛋白總體呈穩(wěn)定趨勢，葡萄糖總體呈上升趨勢（表1）；期間于2019年8月2日再次行血、腦脊液基因檢測示表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21號外顯子L858R突變，遂更換靶向藥物為鹽酸埃可替尼片每日3次，每次0.125 g?；颊哳^痛、嘔吐、反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn)。

表1 9次腦脊液中紅細胞、蛋白及葡萄糖情況

2 討論

腦膜轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的一種，分期晚，預(yù)后差。未經(jīng)治療的患者總生存期6～8周，接受鞘內(nèi)注射化療后可延長至3～9個月[1]。研究表明，腦膜轉(zhuǎn)移是由于腫瘤細胞來源的補體C3激活脈絡(luò)叢上皮的C3a受體，破壞血腦屏障，使血漿成分（如雙調(diào)節(jié)蛋白和其他有絲分裂原）進入腦脊液，促進腫瘤生長[2]。主要臨床表現(xiàn)為腦、顱神經(jīng)和（或）脊神經(jīng)功能受損，多為非特異性癥狀，原發(fā)腫瘤常為腺癌，以肺癌、胃癌為主[3]。頭顱MRI典型影像學(xué)表現(xiàn)或腦脊液發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞是診斷必備條件。目前治療包括原發(fā)腫瘤的治療、局部放療、鞘內(nèi)注射治療及全身支持治療，而鞘內(nèi)注射治療仍是緩解神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的重要方式[4]。

腦膜轉(zhuǎn)移者腦脊液可見腫瘤細胞，外觀多清亮透明，血性腦脊液的病例報道罕見。本例患者初診時腰穿即為血性腦脊液（已除外穿刺傷），頭顱CT未見蛛網(wǎng)膜下腔出血征象，MRI示腦膜轉(zhuǎn)移，且后續(xù)鞘內(nèi)注射治療有效，考慮血性腦脊液為病變侵及腦膜引起血腦屏障破壞、血管通透性增加致紅細胞漏出。由于血腦屏障內(nèi)皮間緊密連接的獨特結(jié)構(gòu)，口服及靜脈給藥藥物進入蛛網(wǎng)膜下腔受限，治療效果差。遂積極予該患者鞘內(nèi)注射化療，并再次行基因檢測。據(jù)報道P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白是位于腦毛細血管內(nèi)皮細胞的外排蛋白成分，此兩種結(jié)構(gòu)易與藥物結(jié)合使其外排，不能進入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移后使用化療藥物、靶向藥物效果差[5]。新型EGFR酪氨酸激酶抑制劑AZD3759的化學(xué)設(shè)計為非外排蛋白的底物，更易進入蛛網(wǎng)膜下腔，對伴有EGFR基因突變的非小細胞肺癌的軟腦膜轉(zhuǎn)移更有效[6-7]，這是腦膜轉(zhuǎn)移靶向治療的突破點。此外，有研究表明，全腦放療聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療可提高伴有預(yù)后不良因素的腦膜轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、總生存率[8]。本例患者治療后腦脊液生化改變?nèi)绫?所示，結(jié)合臨床及操作分析，第4次紅細胞計數(shù)改變?yōu)榇┐虃赡苄源?，而?次蛋白改變?yōu)闃?biāo)本送檢不及時所致，但腦脊液生化總體呈好轉(zhuǎn)趨勢。患者口服靶向藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療使腦脊液紅細胞計數(shù)減少，未達細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。

腦膜轉(zhuǎn)移作為惡性腫瘤的晚期事件，患者生存期短，預(yù)后極差，鞘內(nèi)注射治療可改善患者的生活質(zhì)量，甚至延長生存期。本例腦膜轉(zhuǎn)移患者合并血性腦脊液少見，行基因檢測后口服靶向藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療，從臨床癥狀到腦脊液輔助檢查均好轉(zhuǎn)，具體細胞水平改變機制仍待進一步研究。