林武，邱志澤，陳建光，鄭立，唐釗

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科，廣東 珠海 519000

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，手術(shù)切除是其主要治療方式，但仍然存在手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中失血、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)等現(xiàn)象，容易造成缺氧和黏膜缺血，破壞黏膜通透性和腸道菌群的穩(wěn)定，還能引起腸道細(xì)菌移位，提高感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響治療效果[1]。雙歧桿菌屬于微生態(tài)制劑，作用于胃腸道，能夠?qū)ξ⑸鷳B(tài)的平衡進(jìn)行重建，保護(hù)腸道微環(huán)境，減少菌群移位與內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，在臨床中廣泛應(yīng)用，但長期使用雙歧桿菌容易產(chǎn)生依賴性，降低療效[2]。近年來，中藥治療在結(jié)直腸癌術(shù)后臨床治療中發(fā)揮了一定的成效，在提高患者免疫功能、維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡及保護(hù)大腸黏膜正常組織結(jié)構(gòu)方面均具有重要意義[3]。將兩者聯(lián)合使用，標(biāo)本兼治，完美契合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的思想。因此，本研究對218例結(jié)直腸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，探討消癥化積方灌腸聯(lián)合雙歧桿菌治療對結(jié)直腸癌患者術(shù)后腸道微生態(tài)及黏膜免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2019年3月珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即《實(shí)用結(jié)直腸癌外科學(xué)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)術(shù)前腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、腸鏡及病理檢查確診，具有手術(shù)指征；符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即《臨床中醫(yī)腫瘤學(xué)》[5]中的結(jié)直腸癌瘀毒內(nèi)結(jié)型標(biāo)準(zhǔn)；②無慢性腹瀉與功能性胃腸病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤，存在腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、浸潤而無法進(jìn)行手術(shù)切除術(shù)；②合并急性腸梗阻、腸穿孔；③合并慢性腸炎、腸易激綜合征；④患者對本研究使用的藥物過敏。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入218例結(jié)直腸癌患者，按照治療方法的不同將其分為觀察組與對照組，每組109例。觀察組中，男65例，女44例；年齡44～72歲，平均（59.34±6.06）歲；手術(shù)方式：左半結(jié)腸癌根治術(shù)29例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)21例，乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)24例，Dixon術(shù)19例，Miles術(shù)16例；腫瘤位置：結(jié)腸75例，直腸34例；Dukes分期：A期48例，B期34例，C期27例。對照組中，男72例，女37例；年齡43～73歲，平均（57.29±6.01）歲；手術(shù)方式：左半結(jié)腸癌根治術(shù)24例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)16例，乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)27例，Dixon術(shù)27，Miles術(shù)15例；腫瘤位置：結(jié)腸69例，直腸40例；Dukes分期：A期40例，B期44例，C期25例。兩組患者的性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤位置、Dukes分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)禁食、傳統(tǒng)腸道準(zhǔn)備，術(shù)后進(jìn)行圍手術(shù)期常規(guī)治療，并給予等氮量、等熱量的營養(yǎng)支持。對照組患者口服雙歧桿菌活菌膠囊，每次630 mg，每天3次，服用7天。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用消癥化積方灌腸。消癥化積方的組成藥物：莪術(shù)20 g、昆布20 g、大黃20 g、薏苡仁20 g。消癥化積方的制備：根據(jù)組方進(jìn)行取藥，除大黃以外的方藥加4倍量雙蒸水浸泡1 h，武火煮沸后，加入大黃文火煎煮30 min，過濾，濾渣再加4倍量雙蒸水煎煮30 min，繼續(xù)過濾。合并濾液，濃縮至濃度為每毫升藥液含生藥2 g，經(jīng)0.45 μm和0.22 μm濾器過濾除菌，1 ml分裝，于4℃下保存?zhèn)溆?。于患者排便后將消癥化積方灌腸，每天2次，每次1 ml，停留30 min，早晚各治療一次，共治療7天。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后1周，觀察并比較兩組患者的臨床療效、中醫(yī)證候積分、腸道菌群數(shù)量、免疫功能、血清炎癥因子水平及術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況。①參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]評(píng)估臨床療效，顯效：臨床癥狀、體征改善明顯；有效：臨床癥狀、體征有所改善；無效：臨床癥狀、體征無明顯變化或加重。②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]由專人負(fù)責(zé)中醫(yī)證候積分情況，主要中醫(yī)證候?yàn)楦共刻弁?、里急后重、黏液便、肛門灼熱、口苦、神疲乏力、面色萎黃。按照無、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3分。③腸道菌群數(shù)量：治療前及治療7天后取自然排便0.5 g，加入生理鹽水連續(xù)稀釋至10-9，分別取0.5 ml稀釋液稀釋至10-1、10-3、10-5、10-7、10-9，接種培養(yǎng)基；選擇典型腸道菌群培養(yǎng)，即厭氧菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌）和需氧菌（大腸桿菌、糞腸球菌）。厭氧菌采用抽氣換氣培養(yǎng)法培養(yǎng)2天，需氧菌于35℃孵箱中培養(yǎng)1天，計(jì)算每克糞便濕重中菌落形成單位對數(shù)值（lg CFU/g）。④免疫功能：所有患者均于治療前與治療1周抽取清晨空腹靜脈血5 ml離心分離出血清，采用購自貝克曼庫爾特公司CytoFLEX型流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD8+水平。⑤血清炎癥因子水平：采用免疫比濁法測定超敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。⑤感染相關(guān)并發(fā)癥包括全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、切口感染、腹腔感染、肺部感染和吻合口感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為84.4%（92/109），明顯高于對照組的56.9%（62/109），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.906，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較

治療前，觀察組和對照組患者的中醫(yī)證候積分分別為（14.76±3.10）分、（14.65±1.98）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分為（7.69±3.21）分，明顯低于對照組的（10.21±2.07）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.888，P＜0.01）。

2.3 兩組患者腸道菌群數(shù)量的比較

治療前，兩組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌及大腸桿菌數(shù)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數(shù)量均較本組治療前降低，大腸桿菌數(shù)量均較本組治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于對照組，大腸桿菌數(shù)量明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.189、5.028、12.302、6.153，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者腸道菌群數(shù)量的比較（lg CFU/g，±s）

表2 兩組患者腸道菌群數(shù)量的比較（lg CFU/g，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

腸道菌群乳酸桿菌糞腸球菌雙歧桿菌大腸桿菌治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后9.0 8±0.8 4 8.2 8±0.6 6*9.0 7±0.6 0 7.9 2±0.7 0*9.2 7±0.8 5 8.8 9±0.7 4*8.2 8±0.5 6 9.0 8±0.8 5*9.1 1±0.7 5 7.1 7±0.5 8*8.9 9±0.7 0 7.4 5±0.6 8*9.3 0±0.7 9 7.6 4±0.7 6*8.2 2±0.6 5 9.7 6±0.7 8*時(shí)間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.4 兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD4+和CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+水平較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的CD4+水平與CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.028、4.818、14.614，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)C D 4+（%）C D 8+（%）C D 4+/C D 8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后3 9.3 8±4.6 9 4 7.1 3±6.0 6*3 0.4 4±2.7 7 2 5.4 9±1.7 3*1.2 8±0.5 2 1.8 5±0.6 5*3 9.8 4±4.8 3 4 2.4 7±5.3 3*2 9.7 7±2.6 6 2 9.1 6±1.9 7*1.3 4±0.5 1 1.4 6±0.5 4*時(shí)間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.5 兩組患者血清炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的Hs-CRP、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的Hs-CRP、TNF-α水平均較本組治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的Hs-CRP、TNF-α水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.098、8.458，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者Hs-CRP、TNF-α水平的比較（±s）

表4 兩組患者Hs-CRP、TNF-α水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)H s-C R P（m g/L）T N F-α（p g/m l）治療前治療后治療前治療后4.1 2±0.8 1 7.1 6±1.2 9*3 0.7 7±6.7 5 3 8.2 6±7.2 8*4.1 9±0.8 7 9.8 5±1.3 4*3 1.1 9±5.2 7 4 7.1 5±9.2 1*時(shí)間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.6 兩組患者術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率為5.6%（6/109），明顯低于對照組的22.0%（24/109），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.523，P＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者的術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌患者的術(shù)后常見并發(fā)癥包括切口感染、腸道感染、肺部感染等，由于腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境失衡造成致病菌大量繁殖，破壞腸道菌群的穩(wěn)定性及腸道屏障，引起腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素產(chǎn)生，導(dǎo)致腸源性感染與內(nèi)毒素血癥[3,7-8]。因此，臨床治療應(yīng)以保障腸道菌群平衡，阻礙腸道炎癥反應(yīng)，避免引起結(jié)直腸癌患者發(fā)生術(shù)后感染性并發(fā)癥為主。近年來，結(jié)直腸癌患者的術(shù)后治療常采用雙歧桿菌活菌膠囊，可有效糾正腸道菌群平衡紊亂，抑制致病菌繁殖，保護(hù)腸道的正常功能，但是，長期使用雙歧桿菌活菌膠囊會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增高，降低療效[9]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床癥狀將結(jié)直腸癌歸為“腹痛”“腸結(jié)”的范疇，腸道具有消化、吸收并轉(zhuǎn)輸水谷精微的功能，維持腸胃的正常功能要求人體正氣充足，手術(shù)創(chuàng)傷、失血等容易引起氣血瘀滯，正氣不足，故治療原則以理氣活血、通里攻下為主[10-11]。近年來，中藥灌腸是臨床安全性較高、操作簡便的治療方式，避免了口服給藥對胃腸道和肝臟的刺激，不良反應(yīng)輕微，直接作用于腸道，可被腸道黏膜快速吸收，進(jìn)而清除腸道內(nèi)毒素，具有較高的利用度，且藥效持久[12-13]。消癥化積方的組方為莪術(shù)、昆布、大黃、薏苡仁，以祛污為宗旨，采用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、排毒祛污等方式治療[14]。消癥化積方中的莪術(shù)為君藥，發(fā)揮消癥化積、破血散瘀等作用；大黃具有涼血解毒、瀉下攻積、清熱瀉火等功效，主要治療積滯腹痛，與莪術(shù)配合可發(fā)揮破血散瘀、消癥化積的作用；昆布具有消痰軟堅(jiān)、利水退腫的功效，薏苡仁具有滲水透濕、健脾止瀉的功效，與昆布配合發(fā)揮活血化瘀、行氣通絡(luò)、軟堅(jiān)散結(jié)的作用[15]。雙歧桿菌活菌膠囊聯(lián)合消癥化積方灌腸可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，標(biāo)本兼顧。本研究結(jié)果表示，與對照組比較，觀察組患者的總有效率較高，中醫(yī)證候積分較低，說明消癥化積方灌腸聯(lián)合雙歧桿菌活菌膠囊對結(jié)直腸癌患者的術(shù)后療效顯著，可有效降低中醫(yī)證候積分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表示，消癥化積方中的莪術(shù)屬于揮發(fā)油制劑，大黃含有蒽醌衍生物，可有效抑制大腸腫瘤新生血管生成，破壞腫瘤細(xì)胞，使患者的特異性免疫功能增強(qiáng)，起到抗腫瘤的作用，還可發(fā)揮抗菌作用，促進(jìn)腸道菌群的平衡，恢復(fù)胃腸黏膜屏障功能及腸道功能[16]。昆布、莪術(shù)、薏苡仁提取物均有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，且能夠加速腫瘤細(xì)胞凋亡，修護(hù)大腸黏膜正常組織，維護(hù)腸黏膜完整性，使腸道通透性降低，進(jìn)一步減少腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位的發(fā)生，降低感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可促進(jìn)炎癥因子分泌，激發(fā)吞噬細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌產(chǎn)生的游離脂肪酸、有機(jī)酸、細(xì)菌素可有效減少感染并發(fā)癥的發(fā)生，并且可控制部分消化道癥狀，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高機(jī)體耐受性[19]。本研究結(jié)果表示，治療后，與對照組比較，觀察組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數(shù)量均升高，大腸桿菌數(shù)量降低；CD4+水平與 CD4+/CD8+較高，CD8+水平較低，Hs-CRP、TNF-α水平較低，感染相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率較低，提示消癥化積方灌腸聯(lián)合雙歧桿菌活菌膠囊有助于改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后的腸道微生態(tài)和免疫功能，減少炎癥與感染并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，消癥化積方灌腸聯(lián)合雙歧桿菌有利于改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后的腸道微生態(tài)及黏膜免疫功能，維持腸道菌群穩(wěn)定，降低術(shù)后炎癥反應(yīng)和感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。