馮繼，潘娜，胡中舟，方軍

信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 信陽 464000

肺癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%[1]。超過70%的NSCLC患者確診時(shí)已處于中晚期，晚期NSCLC患者的治療以化療為主[2]。一直以來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或含鉑類雙藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC患者的一線治療方案，但有研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)驅(qū)動基因陰性的晚期肺癌患者無靶向治療指征，且含鉑類雙藥聯(lián)合化療后存在較高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。多西他賽是晚期肺癌患者的二線化療藥物，研究證實(shí)其單一用藥的有效率非常低[5]。如何提高驅(qū)動基因陰性晚期肺癌患者的二線治療療效成為臨床研究的熱點(diǎn)。安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，藥理學(xué)研究證實(shí)其可有效抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體等，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，目前在多種惡性腫瘤（如NSCLC、胃癌、結(jié)直腸癌等）中被證實(shí)具有確切的療效[6-7]。本文旨在探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月至2018年10月信陽市中心醫(yī)院收治的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為腺癌或鱗狀細(xì)胞癌，且EGFR和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）驅(qū)動基因陰性的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②年齡＞18歲；③經(jīng)一線化療后病情進(jìn)展；④體力活動狀態(tài)（performance status，PS）評分≤2分；⑤生存期＞3個(gè)月；⑥臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一線化療方案中包含多西他賽；②治療依從性較差；③合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾?。虎苡谐鲅獌A向或正在接受抗凝藥物治療；⑤合并風(fēng)濕性心臟病或肝腎功能不全或哮喘等疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入60例患者。按照治療方法的不同將患者分為對照組（n=26）和觀察組（n=34），對照組患者接受多西他賽單藥治療，觀察組患者接受安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、TNM分期及PS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者接受多西他賽單藥治療，根據(jù)患者所需補(bǔ)充地塞米松，給予患者多西他賽注射液，60 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，3周為1個(gè)療程，持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或無法耐受。觀察組患者接受安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療，給予患者多西他賽注射液，60 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，同時(shí)給予患者鹽酸安羅替尼膠囊治療，12 mg，每日1次，早餐前溫水送服，連續(xù)用藥2周后停藥1周，3周為1個(gè)療程，持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或無法耐受。兩組均持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療2個(gè)療程后，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，且至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，且至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用電話或門診方式對患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年10月，比較兩組患者的1年無進(jìn)展生存情況。采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[9]評估兩組患者3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為47.06%（16/34），高于對照組的19.23%（5/26），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.015，P=0.025）；觀察組患者的疾病控制率為67.65%（23/34），明顯高于對照組的38.46%（10/26），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.071，P=0.024）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

兩組患者均獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間為6～12個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（8.26±1.06）個(gè)月。觀察組和對照組患者的1年無進(jìn)展生存率分別17.65%和0%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為8.1個(gè)月和6.1個(gè)月。觀察組患者的1年無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.098，P=0.024）。（圖1）

2.3 3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為29.41%（10/34），與對照組的15.38%（4/26）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

圖1 觀察組（n=34）和對照組（n=26）患者的無進(jìn)展生存曲線

表3 兩組患者3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

近年來NSCLC患者的治療已進(jìn)入分子靶向治療的個(gè)體化階段，但僅驅(qū)動基因陽性NSCLC患者可受益[10]。相關(guān)研究證實(shí)目前一線化療治療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的總緩解率較低，并且絕大多數(shù)患者在化療中后期會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，影響患者預(yù)后，因此，如何改善驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的預(yù)后及提高二線化療的有效率是現(xiàn)階段臨床研究的重點(diǎn)[11]。多西他賽為臨床中常用的二線化療藥物，其單獨(dú)使用的有效率＜15%，且患者的中位生存時(shí)間＜9個(gè)月[12]。而化療聯(lián)合免疫治療或抗血管生成治療在提高臨床療效、改善患者預(yù)后的同時(shí)可擴(kuò)大適用人群，如化療聯(lián)合免疫治療可提高免疫治療單藥療效較弱患者的療效。研究表明，惡性腫瘤患者存在血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）異常表達(dá)[13]。安羅替尼屬于中國自主研發(fā)的新型口服小分子抗血管生成藥物，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼與VEGF受體具有較高的親和性，可與之特異性結(jié)合，抑制VEGF與其受體的結(jié)合，在一定程度上降低腫瘤微血管密度并抑制腫瘤血管生成，并且安羅替尼可降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性[14]。因此考慮安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者具有一定的臨床效果。

目前關(guān)于多西他賽二線化療聯(lián)合抗血管生成治療的研究不少。劉旭陽和鄭靜[15]的研究證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者的近期療效尚可，并可明顯延長患者的無進(jìn)展生存期，與聯(lián)合用藥可更有效地抑制腫瘤進(jìn)展有關(guān)。田丹等[16]關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者近期療效及預(yù)后分析的研究指出，聯(lián)合治療在提高患者近期療效的同時(shí)，還可改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)可控。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率和疾病控制率均高于對照組（P＜0.05），提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的近期療效優(yōu)于單一多西他賽治療，與上述研究結(jié)果相符。本研究中觀察組患者的總有效率高達(dá)47.06%，高于上述學(xué)者報(bào)道的30.00%、35.42%，可能與本研究的樣本量較小或抗血管藥物安羅替尼抑制腫瘤進(jìn)展的效果更明顯有關(guān)。研究表明，多西他賽單獨(dú)治療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的療效有限[17]。而多西他賽聯(lián)合安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者，可提高藥物與VEGF受體的特異性結(jié)合能力，從而有效地降低腫瘤微血管密度并抑制腫瘤血管生成[18-19]，此外，安羅替尼可降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性[20]。因此觀察組在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲中的效果更為明顯。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的1年無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），且兩組患者3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療可有效改善驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的預(yù)后，且安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的耐藥性較好，具有一定的安全性。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合多西他賽或可作為一線化療失敗的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的有效治療方案。