裴曉東，孫占勇，陳世軍

鄭州市第一人民醫(yī)院普外科，鄭州 450000

腫瘤的發(fā)生是復(fù)雜的促癌和抑癌分子途徑之間平衡失調(diào)的結(jié)果[1]。炎癥在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤細(xì)胞與炎癥微環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用可能對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生重大影響[2-3]。炎癥細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的促進(jìn)與抑制作用取決于腫瘤/宿主相互作用的環(huán)境。炎癥與腫瘤生物學(xué)和病程之間的關(guān)系仍有待闡明。乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)生與慢性炎癥有密切的關(guān)系，但近年來(lái)的研究對(duì)炎癥和腫瘤行為的研究結(jié)果并不一致[4]。甲狀腺炎患者發(fā)生PTC的發(fā)病率提高，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎可能最終與PTC患者的預(yù)后有關(guān)[5]。多項(xiàng)研究顯示炎癥生物標(biāo)志物[C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等]可以可靠地預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤（食管癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎癌、肺癌）的不良預(yù)后[6]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）作為臨床常用的炎癥標(biāo)志物，在常規(guī)血液檢測(cè)中易于提取。術(shù)前較高水平的NLR是一些癌癥的不良預(yù)后指標(biāo)，包括膽管癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌，而術(shù)前高水平的PLR與結(jié)直腸癌的預(yù)后不良有關(guān)。但只有少數(shù)幾項(xiàng)研究評(píng)估了NLR、PLR在甲狀腺癌中的意義，且上述指標(biāo)在PTC患者術(shù)前評(píng)估和術(shù)后隨訪中的應(yīng)用仍然是有限和有爭(zhēng)議的[7]，不同研究對(duì)診斷臨界值的結(jié)果差異較大[8]。本研究旨在通過(guò)探討術(shù)前NLR、PLR與PTC患者臨床特征的關(guān)系，為NLR、PLR在PTC患者的臨床診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)方面提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年1月在鄭州市第一人民醫(yī)院接受治療的PTC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為PTC；②神志清晰，可與醫(yī)護(hù)人員正常交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型甲狀腺癌或其他惡性腫瘤；②合并自身免疫疾??；③患影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)的慢性疾??；④術(shù)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或冠狀動(dòng)脈再血管化及術(shù)前3個(gè)月內(nèi)大劑量使用過(guò)糖皮質(zhì)激素。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入124例PTC患者。

1.2 研究方法

①血液相關(guān)指標(biāo)的收集：在術(shù)前全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的基礎(chǔ)上，將中性粒細(xì)胞、血小板與淋巴細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)除以絕對(duì)淋巴細(xì)胞數(shù)，計(jì)算NLR、PLR。根據(jù)術(shù)前評(píng)估方案，在手術(shù)前1天上午8：00-10：00采集空腹基線血樣，包括紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板、總白細(xì)胞和自動(dòng)區(qū)分計(jì)數(shù)（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）。這一標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議有助于調(diào)整已知的循環(huán)激素（晝夜節(jié)律）對(duì)白細(xì)胞亞型數(shù)量和分布的影響。②病理學(xué)分析：由兩位病理學(xué)家根據(jù)手術(shù)標(biāo)本收集甲狀腺標(biāo)本重量、腫瘤大小、TNM分期、PTC組織學(xué)亞型（經(jīng)典和濾泡變異）及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤(rùn)、甲狀腺炎等資料。其他變異（彌漫性硬化、高細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、實(shí)性、透明細(xì)胞、篩狀、鉤甲和去分化）很少見，因此無(wú)法進(jìn)行任何有意義的比較。根據(jù)術(shù)后病理組織學(xué)報(bào)告，以病變的最大直徑確定腫瘤大??；多灶性腫瘤是指手術(shù)標(biāo)本中PTC為2個(gè)或2個(gè)以上病灶；雙側(cè)腫瘤定義為影響兩個(gè)甲狀腺葉的PTC病變，而單側(cè)腫瘤則是單側(cè)病變；通過(guò)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和淋巴濾泡的形成確定是否有甲狀腺炎，包括橋本甲狀腺炎和非特異性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。③按所有患者的NLR、PLR中位數(shù)將患者分為低NLR組和高NLR組、低PLR組和高PLR組。比較各組的上述臨床特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次研究的124例患者中，男46例，女78例；年齡41～67歲，平均（51.43±5.18）歲；腫瘤大小0.8～3.3 cm，平均（2.23±0.61）cm；促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.29～3.11 mU/L，平均（1.72±0.41）mU/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)4200～10 000/ml，平均（7519±1903）/ml；中性粒細(xì)胞 1900～9100/ml，平均（4752±1302）/ml；淋巴細(xì)胞900～5200/ml，平均（2058±615）/ml；NLR 0.85～5.94，平均（2.46±0.83），中位數(shù)為 2.17；PLR 92.08～164.29，平均（128.15±18.27），中位數(shù)為125.96。根據(jù)NLR、PLR中位數(shù)將患者分為高表達(dá)組與低表達(dá)組。

2.2 術(shù)前PLR、NLR與PTC 臨床特征的關(guān)系

不同年齡、腫瘤大小及多灶性腫瘤患者PLR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.159、-2.062、-2.041，P＜0.05）；有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTC患者的NLR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.195，P＜0.05）。（表1）

2.3 不同NLR 亞組患者臨床特征的比較

低NLR組和高NLR組患者年齡、性別、腫瘤大小、甲狀腺外浸潤(rùn)、多灶性、雙側(cè)性、甲狀腺炎、PTC變異型、T分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低NLR組患者腫瘤標(biāo)本重量輕于高NLR組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于高NLR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.4 不同PLR 亞組患者臨床特征的比較

低PLR組和高PLR組患者性別、腫瘤大小、甲狀腺外浸潤(rùn)、多灶性、雙側(cè)性、甲狀腺炎、PTC變異型、T分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低PLR組患者年齡小于高PLR組，腫瘤標(biāo)本重量輕于高PLR組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于高PLR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表1 不同臨床特征PTC患者的PLR、NLR水平（n=124）

表2 低NLR組和高NLR組患者臨床特征的比較（n=124）

3 討論

對(duì)于慢性炎癥與癌癥之間的潛在聯(lián)系，大量學(xué)者在過(guò)去幾十年中對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，消化系統(tǒng)惡性腫瘤就是很好的例子（慢性幽門螺桿菌性胃炎與胃癌，慢性乙型肝炎和丙型肝炎與肝細(xì)胞肝癌，特發(fā)性炎癥性腸病與結(jié)直腸癌）[9]。在甲狀腺研究領(lǐng)域，Dailey于1955年首次提出慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎與PTC的關(guān)系[10]。大量研究顯示部分腫瘤被巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（非特異性免疫系統(tǒng)和特異性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞）密集地浸潤(rùn)于原發(fā)腫瘤內(nèi)部及周圍[11-15]。特異性免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化成一種更多功能的防御系統(tǒng)細(xì)胞，并在被同一病原體再次感染后提供更多的保護(hù)[16]。特別是在惡性腫瘤的病例中，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少和（或）淋巴細(xì)胞減少被認(rèn)為是一種副腫瘤表現(xiàn)，或者是由于局部組織破壞和細(xì)胞因子釋放而引起的癌癥相關(guān)炎癥的非特異性反應(yīng)。

表3 低PLR組和高PLR組患者臨床特征的比較（n=124）

一般來(lái)說(shuō)，較高的NLR、PLR與較大的腫瘤有關(guān)，并與多灶性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和更高的TNM分期有關(guān)，顯示出更積極的腫瘤行為和更高級(jí)的疾病分期。本研究證實(shí)了NLR與腫瘤分布不良的關(guān)系，即NLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，不同PLR亞組患者年齡、腫瘤標(biāo)本重量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他實(shí)體腫瘤相比，PTC的NLR、PLR相對(duì)較低，這一點(diǎn)也在本研究中得到證實(shí)。對(duì)多種腫瘤NLR與患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜合Meta分析，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與患者預(yù)后的相關(guān)性較高[17]。在分子水平上，RET原癌基因（RET protooncogene，RET）/RAS/鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）/胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的上調(diào)是慢性甲狀腺炎與癌變的可能機(jī)制之一。最近的研究進(jìn)一步表明，PTC根據(jù)與甲狀腺炎的關(guān)系不同而具有不同的遺傳背景（BRAF的表達(dá)）[18]。也有證據(jù)證明，RET/PTC癌基因可以激活正常甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄前炎癥程序。這種腫瘤與宿主的相互作用，以全身炎性反應(yīng)的形式出現(xiàn)，在大多數(shù)現(xiàn)代預(yù)后系統(tǒng)中通常不被考慮。但炎性生物標(biāo)志物（CRP、細(xì)胞因子和白細(xì)胞計(jì)數(shù)）可作為多種腫瘤（食管癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、間皮瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌）的獨(dú)立預(yù)后因素[19]。近年來(lái)，NLR、PLR已成為衡量全身炎性反應(yīng)的簡(jiǎn)單有效的綜合指標(biāo)。雖然其檢測(cè)廉價(jià)，容易計(jì)算，容易獲得，但它應(yīng)用于術(shù)前評(píng)估和術(shù)后隨訪的PTC患者仍然是一個(gè)爭(zhēng)議的問(wèn)題。迄今為止，在高分化甲狀腺癌中檢測(cè)NLR的研究在樣本量上是不均勻的，樣本差異很大（41～3364例PTC病例），并得出了不一致的結(jié)果[20]。這一現(xiàn)象歸因于炎癥在甲狀腺癌變過(guò)程中可能不那么重要，以及分化型甲狀腺癌相對(duì)遲鈍的性質(zhì)，后者導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)不那么強(qiáng)烈。無(wú)論如何，NLR、PLR在很大程度上仍然是全身炎癥的非特異性生物標(biāo)志物，在常規(guī)血液測(cè)試中是普遍可用的，并不會(huì)增加術(shù)前診斷工作的成本。

綜上所述，PTC患者NLR水平不同，腫瘤標(biāo)本重量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有顯著差異，患者PLR水平不同，年齡、腫瘤標(biāo)本重量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著差異，提示上述指標(biāo)可作為PTC轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)。