孫行云，劉 霞，孟繁興，王 樂，王鳳麗

（1）北京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，北京 100029；2）北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腦病一科；3）科研處，北京 100078）

卒中（Stroke），又稱“中風”，指由于血流灌注不足導致局部腦細胞缺血缺氧壞死，從而出現相應的神經功能缺損的疾病。該病已成為全球人口致死及致殘的主要原因之一。近期在Lancet Neurology 雜志上發(fā)表的研究顯示，僅2016 年，全球因卒中導致的死亡人數達550 萬，其中我國因卒中導致死亡的人數約為197 萬，占1/3 以上。1990 年至2016 年，全球年齡標準化發(fā)病率下降了8.1%，而我國卻上升了5.4%，中國卒中發(fā)病率居世界首位[1]。2003 年的一項流行病學研究顯示，卒中是目前中國人群主要死亡原因，在總死亡中所占比例，城市為20%，農村為19%[2]。據統(tǒng)計，在存活的腦血管病患者中，約有四分之三不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘者約占40%[3]。卒中已對我國社會經濟發(fā)展造成沉重負擔，如何預防卒中及改善臨床療效成為研究的熱點。卒中分為兩大類，缺血性卒中（腦梗塞/腦梗死）及出血性卒中（腦出血），其中缺血性卒中占全部卒中的70%[4]，防治意義重大。《中國腦梗死中西醫(yī)結合診治指南2017》[5]推薦中西醫(yī)綜合治療腦梗塞，可提高腦梗塞患者的臨床療效。中醫(yī)方藥在急性期及恢復期的治療，均以活血通絡為主。采用活血化瘀類藥物已被臨床廣泛應用，主要包括丹參類制劑、紅花類制劑、銀杏葉類制劑、三七類制劑、水蛭類制劑及其他類等。近年進行了多項關于三七類制劑代表藥物血塞通治療腦梗塞的臨床試驗，報道了其在治療方面獲得的良好效果[6]?，F代藥理研究發(fā)現，血塞通主要成分三七總皂苷，具有擴張血管、改善微循環(huán)障礙、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延長凝血時間、降血脂、清除自由基、抗炎抗氧化等作用[6]。然而，目前尚缺乏多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗。2009[7]、2010[8]及2013[9]年曾有不同學者對血塞通治療腦梗塞的療效進行了Meta 分析。為進一步更新不同西藥聯合血塞通對比單純西藥治療腦梗塞的療效、提供更可靠的循證醫(yī)學證據，筆者檢索2011 年1 月至2020 年2 月10a 的文獻，篩選聯合使用血塞通治療腦梗塞的臨床隨機對照試驗進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

主要檢索8 個數據庫：中國知網（CNKI）、萬方數據（Wan Fang）、維普網（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library 及Clinical Trials。檢索文獻為符合對照組應用阿司匹林、阿托伐他汀或依達拉奉治療，試驗組在對照組基礎上聯合應用血塞通治療腦梗塞的RCT 研究文獻。檢索采用主題詞和自由詞結合的方式，根據不同數據庫進行調整。中文檢索詞有“腦梗死”、“腦梗塞”、“缺血性卒中”、“缺血性中風”、“臨床”、“療效”、“血塞通”、“阿司匹林”、“阿托伐他汀”、“依達拉奉”。英文檢索詞有“Cerebral infarction”、“Ischemic stroke”，“Brain ischemia”，“RCT”，“Randomized controlled trial”，“Curative effect observation”、“Double-blind”，“Xuesaitong injection”，“Aspirin”，Atorvastatin”，“Edaravone”等。

1.2 納入標準

根據PICOS 原則制定納入標準[10]，符合以下條件。

1.2.1 研究類型文獻報道的研究類型為隨機對照試驗（RCT），文種不限，刊登日期自2011 年1月至2020 年2 月。

1.2.2 受試者符合1995 年第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗塞診斷標準者[11]，受試者不受既往病史、病程、性別、年齡及種族的限制。

1.2.3 干預措施試驗組在西藥治療的基礎上聯合靜脈滴注血塞通，藥物包括注射用血塞通、血塞通注射液及血塞通針劑。

1.2.4 對照措施使用西藥常規(guī)治療，給藥途徑包括靜脈及口服，藥物包括阿司匹林、阿托伐他汀或依達拉奉。

1.2.5 結局指標觀察的主要結局指標包括兩個，一是美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評分，二是基于NIHSS 評分的臨床療效判定[12]，具體分為：基本痊愈（NIHSS 評分減少≥90%）、顯著進步（45%＜NIHSS 評分減少＜90%）、進步（18%≤NIHSS 評分減少≤45%）、無變化及惡化（NIHSS 評分減少＜18%及NIHSS 評分增加）四項評價數據。觀察的次要結局指標為不良事件的發(fā)生情況。

1.3 文獻質量評價

根據考克蘭手冊5.1.0 中文版中8.5 Cochrane協(xié)作網偏倚風險評估工具的標準，從隨機序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評估者的盲法、結果數據不完整、選擇性報告結果及其他偏倚等7 個方面評價納入文獻的質量。

1.4 排除標準

（1）無本研究關注的結局指標；（2）數據不完整及不能獲取全文的研究；（3）納入研究的總樣本量＜50 例；（4）涉及抄襲及重復發(fā)表的文獻；（5）偏倚風險評價有“高風險”項的文獻。

1.5 診斷標準

符合1995 年第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗塞診斷標準者[11]，主要包括動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞，其診斷標準為：（1）常于安靜狀態(tài)下發(fā)??；（2）大多數發(fā)病時無明顯頭痛和嘔吐；（3）發(fā)病較緩慢，多逐漸進展或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見于動脈炎、血液病等；（4）一般發(fā)病后1～2d 內意識清楚或輕度障礙；（5）有頸內動脈系統(tǒng)和（或）椎-基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征；（6）應作CT 或MRI 檢查；（7）腰穿腦脊液一般不應含血。

1.6 資料提取

所有文獻按照本研究所制定的納入、排除標準對檢索文獻進行篩選，由兩位研究人員對符合標準的文獻進行信息提取、交叉核對。當存在分歧時，由第三名研究人員決定是否納入。研究人員利用紙質版或電子版提取表提取文獻研究信息，提取的信息包括：（1）文獻的基本信息：題目、作者、發(fā)表時間、文獻來源；（2）樣本量：總樣本量及各組樣本量；（3）研究對象特征：平均年齡、性別、診斷標準、平均病程；（4）干預措施：基線治療措施、干預措施、療程等；（5）結局指標；（6）Meta 分析的效應指標；（7）反映文獻質量的指標。

1.7 統(tǒng)計學處理

應用Review Manager5.3 統(tǒng)計軟件對數據進行處理。二分類變量采用MH 統(tǒng)計學方法，效應指標選擇比值比（OR），連續(xù)性變量采用IV 統(tǒng)計學方法，效應指標選擇均數差（MD）。根據異質性結果采取固定效應模型或隨機效應模型，可信區(qū)間選擇95%的研究可信區(qū)間及總可信區(qū)間（95%CI）。采用Q 統(tǒng)計量法及I2 法對異質性進行定量分析。Q統(tǒng)計量檢驗中，P>0.1 提示無異質性，P<0.1 提示存在異質性。I2 法中，I2≥0%，提示無異質性，I2≥25%，提示存在輕度異質性，I2≥50%，提示存在中度異質性，I2≥75%，提示存在重度異質性。I2<50%時表示各文獻間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta 分析；I2≥50%表示各文獻間存在較大統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析，并分析異質性來源，必要時進行亞組分析及敏感性分析。用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索中國知網（CNKI）、萬方數據（Wan Fang）、維普網（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library 及Clinical Trials 共8 個數據庫，檢索期限為2011 年1月至2020 年2 月之間，共獲得文獻837 篇，最終納入本Meta 分析的研究共10 項[13-22]，流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart of literatures screening

2.2 納入研究表

本研究共納入10 項RCT[13-22]，總計1128 例患者，其中試驗組602 例，對照組526 例。納入研究的文獻基本特征見表1。

2.3 納入文獻質量評價

采用考克蘭手冊中文版5.1.0 中文版表8.5.d 的偏倚風險評估工具的偏倚風險評價標準，對文獻進行質量評價。偏倚風險的判斷分為“低偏倚風險”、“高偏倚風險”及“偏倚風險不確定”。納入文獻有6 篇[13，15，17-20]描述了隨機序列生成方法，判定為“低風險”，余下4 篇提及隨機但無詳細描述，判定為“不確定”。僅有1 篇[19]文獻詳細描述了分配隱藏、受試者及研究人員盲法及結局評估者盲法，判定為“低風險”，余下文獻均未提及，判定為“不確定”。結局數據的完整性方面，有2 篇文獻[17，21]未報告不良事件情況，判定為“不確定”。所有文獻均已報告既定觀察指標的結果，判定為“低風險”，且未發(fā)現其他偏倚，判定為“低風險”。偏倚總結結果見圖2。

2.4 Meta 分析

本研究利用Review Manager5.3 統(tǒng)計軟件對10項研究[13-22]治療前后的NIHSS 評分、基于NIHSS 評分的療效判定及不良事件數進行了數據分析，其中療效判定包括基本痊愈（NIHSS 評分減少≥90%）、顯著進步（45%＜NIHSS 評分減少＜90%）、進步（18%≤NIHSS 評分減少≤45%）、無變化及惡化（NIHSS 評分減少＜18%及NIHSS 評分增加）四項評價數據[12]。共納入1128 例患者，其中試驗組602例，對照組526 例。

2.4.1 治療前后NIHSS 評分的分析結果共有8篇文獻[13-18，21-22]提供了治療前后的NIHSS 評分，對治療后NIHSS 評分進行分析。NIHSS 評分數據為連續(xù)性變量，故采用IV 統(tǒng)計法，效應指標選擇均數差MD，異質性分析結果I2=87%，P< 0.00001，具有重度異質性，故采用隨機效應模型，結果[MD=-2.71，95%CI（-3.45，-1.98），P＜0.000 01]，森林圖，見圖3。

由于異質性較大，故對本次比較進行了亞組分析。分析異質性來源，發(fā)現各研究NIHSS 評分的基線差異較大，故以治療前NIHSS 評分分級作為亞組分組依據。參考卒中分級，將治療前NIHSS評分為5～15 分的研究[15，17，18，21]分為中度卒中壓組，評分為15～20 分的研究[13-14]分為中-重度卒中亞組，評分21～42 分的研究[16，22]分為重度卒中亞組。亞組分析結果，中度卒中組組內異質性I2=0%，P=0.96，無異質性，采用固定效應模型，結果[MD=-1.86，95%CI（-2.17，-1.56），P＜0.00001]；中-重度卒中組組內異質性I2=0%，P=0.92，無異質性，采用固定效應模型，結果[MD=-4.36，95%CI（-5.01，-3.71），P＜0.00001]；重度卒中組組內異質性I2=0%，P=0.55，無異質性，采用固定效應模型，結果[MD=-3.23，95%CI（-3.76，-2.70），P＜0.00001]；總體效應檢驗結果[MD=-2.52，95%CI（-2.76，-2.27），P＜0.00001]，見圖4。

表1 納入文獻的基本特征［（），分］（1）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（1）

表1 納入文獻的基本特征［（），分］（1）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（1）

注：試驗組只列出了在對照組基礎上的干預措施。

表1 納入文獻的基本特征［（），分］（2）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（2）

表1 納入文獻的基本特征［（），分］（2）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（2）

注：試驗組只列出了在對照組基礎上的干預措施。

圖2 偏倚風險總結圖Fig.2 Risk of bias summary

圖3 治療后NIHSS 評分的森林圖Fig.3 Forest plot for NIHSS score after treatment

圖4 治療后NIHSS 評分的亞組分析森林圖Fig.4 Forest plot for subgroup of NIHSS score after treatment

2.4.2 基于NIHSS 評分的療效判定分析結果所有文獻均提供了基于NIHSS 評分的療效評價，四項療效評價結果的異質性檢驗均I2＜50%，采用固定效應模型，結果顯示：基本痊愈[OR=1.88，95%CI（1.40，2.53），P＜0.0001]，顯著進步[OR=1.68，95%CI（1.30，2.17），P＜0.0001]，進步[OR=0.84，95%CI（0.63，1.10），P=0.21]，無變化和惡化[OR=0.26，95%CI（0.18，0.37，P<0.00001）]，基本痊愈組、顯著進步組、無效和惡化組的組間差異，具有統(tǒng)計學意義，進步組的組間差異無統(tǒng)計學意義，見圖5（A、B、C、D）。

圖5 療效評價的森林圖Fig.5 Forest plot for comparison of evaluation of effect

2.4.3 不良事件數的分析結果共有8 篇文獻[13-16，18-20，22]報道了不良事件的情況，異質性結果I2=0%，P=0.88，采用固定效應模型，兩組間比值，差異無統(tǒng)計學意義，[OR=0.80，95% CI（0.45，1.44，P=0.47）]，見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚

根據10 篇文獻提供的數據，在Review Manager5.3 統(tǒng)計軟件中繪制的漏斗圖，見圖7。

圖6 不良事件數的森林圖Fig.6 Forest plot for comparison of adverse events

圖7 療效評價的漏斗圖Fig.7 Funnel plot for comparison of evaluation of effect

3 討論

如治療前后NIHSS 評分此類統(tǒng)計前后差值變化的數據，可直接采用變化后的數據進行數據分析。本研究分析了各文獻治療后NIHSS 評分的數據，異質性較大，考慮為各項研究雖然研究內試驗組與對照組基線一致，但各研究之間的基線可能不一，在治療前的NIHSS 評分就差異較大，故導致各項研究間的異質性較大。根據治療前NIHSS評分進行亞組分析，能夠排除基線不一致導致的異質性，得到在亞組分析時每亞組內無異質性的結果。再對亞組分析后的總體效應檢驗進行解讀，結果為[MD=-2.52，95%CI（-2.76，-2.27），P＜0.000 01]，代表試驗組與對照組相比，治療后NIHSS 評分的平均減少值，理論計算相差2.52 分；真實的評分平均減少差值95%可能落在2.76 至2.27 內；P＜0.000 01，代表試驗組與對照組的平均減少值無差別這一假設在本次觀測中發(fā)生的概率甚微。根據以上要素，可初步認為試驗組在聯合應用血塞通的條件下，能更多的減少患者治療后NIHSS 評分，更多的減輕患者神經功能缺損程度。

療效評價方面，以基本痊愈為例，結果為[OR=1.88，95%CI（1.40，2.53），P＜0.00 01]，效應量OR 值為1.88，代表試驗組基本痊愈人數與未達到基本痊愈人數的比值，是對照組的1.8 倍；且P值＜0.000 1，說明兩組OR 值無差別這一假設，在本次觀測中發(fā)生的概率甚微。由此可得出初步結論：本次觀測中，試驗組療效優(yōu)于對照組，且事件發(fā)生概率極大，具有統(tǒng)計學意義，可基本認為聯合應用血塞通，對受試者達到基本痊愈的情況具有很大幫助。同理分析其他療效結果，可以看出聯合應用血塞通，能獲得更滿意的療效，并且能降低無效和病情惡化的可能性。

漏斗圖反映了發(fā)表偏倚和異質性的可能。本研究的漏斗圖基本呈合并OR 值兩側的對稱分布，大樣本分布于圖形的中部和頂部，小樣本分布于圖形中下部。代表研究的點均落在95%可信區(qū)間線內。由于僅納入10 篇文獻，可能導致漏斗圖的檢驗效能不足。

在篩選階段排除了高風險偏倚的文獻。6 篇文獻[13，15，17-20]詳細描述了隨機序列的產生方法，如隨機數字表法、中心隨機法；4 篇文獻[14，16，21，22]提到隨機，但未明確描述隨機序列產生的方法。1 篇文獻[19]提及分配隱藏方法，且進行了詳細描述，其他文獻未描述分配隱藏方法，由此可能產生一些選擇性偏倚。2 篇文獻[19-20]為多中心研究并應用安慰劑對照，其中一篇[19]詳細描述了對受試者及研究人員施盲，其他研究未描述對受試者和研究人員施盲，筆者判斷干預措施不施盲，可能會對結果產生影響，因此可能產生一定的實施偏倚。除田文楊2019[19]外，其他文獻均未描述對結局測量者施盲。2 篇文獻[17，21]未報告不良事件情況，可能帶來隨訪偏倚。所有文獻均報告了完整數據及既定的結局指標，未發(fā)現其他偏倚來源。

本研究僅納入了最近10 a 的文獻，檢索范圍較局限，納入文獻數量較少，因藥物原因未納入外文文獻，且樣本量較小，仍需要跨度時間更大、樣本量更豐富的RCT 或系統(tǒng)評價進行結論的驗證。

綜上，聯合應用血塞通對比單純西藥治療腦梗塞，更能改善患者治療后的NIHSS 評分，減輕了患者神經功能缺損程度，臨床治療效果更好，并且能降低治療無效和病情惡化的可能性，無明顯增加不良事件的風險，為臨床提供了更優(yōu)的治療策略。未來的試驗需要在設計和實施上嚴格隨機和盲法，以減小偏倚，并需要更大樣本、多中心、高質量的RCT 或系統(tǒng)評價對結論進行進一步驗證。