王家艷 林曉偉 許玉皎

(海南省中醫(yī)院腦病科，海南 ?？?570203)

抑郁癥是急性腦梗死患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，占腦梗死20%～79%〔1〕。腦梗死抑郁的主要臨床表現(xiàn)有情緒低落、興趣減退、睡眠障礙等，重者產(chǎn)生自殘、自殺等，不利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，嚴(yán)重影響臨床預(yù)后〔2〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑等，對(duì)緩解患者的情緒低落、睡眠障礙等有一定作用，但因不良反應(yīng)明顯，導(dǎo)致治療依從性下降，療效往往不佳〔3〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性腦梗死抑郁是“中風(fēng)”與“郁證”之合病，患者的基本病機(jī)為腎精虧損、髓海失養(yǎng)及痰、風(fēng)、火內(nèi)瘀阻腦絡(luò)，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢〔4〕。治療既要益腎補(bǔ)虛，又要疏解腦卒中后的肝氣郁結(jié)。滋水清肝飲是《醫(yī)宗己任編》卷六古方，功用滋陰養(yǎng)血、清熱疏肝。文獻(xiàn)報(bào)道滋水清肝飲治療腦梗死后抑郁癥的療效確切〔5〕。本研究根據(jù)老年腦梗死抑郁癥腎虛肝郁證患者的病癥特點(diǎn)，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予滋水清肝飲加減，取得滿意臨床效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 篩選2016年7月至2019年7月海南省中醫(yī)院收治的急性腦梗死合并抑郁癥患者106例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組53例；治療過(guò)程中對(duì)照組轉(zhuǎn)院1例和新檢查腫瘤1例，最后完成研究病例51例；觀察組突發(fā)心力衰竭1例，實(shí)際完成52例。對(duì)照組男31例，女21例；年齡61～70〔平均(65.40±8.33)〕歲；腦梗死病程4～11〔平均(6.52±0.94)〕d；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評(píng)分〔6〕平均(21.18±3.99)分。觀察組男29例，女22例；年齡62～69〔平均(65.21±8.75)〕歲；腦梗死病程3.0～10.5〔平均(6.39±0.91)〕d；HAMD-17評(píng)分平均(21.30±4.03)分。兩組完成的研究病例之間上述臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔7〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診。

1.2.2抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》〔6〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，抑郁程度按HAMD-17評(píng)分為輕度(8～16分)、中度(17～23分)、重度(≥24分)。

1.2.3腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南(中醫(yī)疾病部分)》〔8〕標(biāo)準(zhǔn)擬定，證候：情緒低落，煩躁兼興趣索然，神思不聚，善忘，憂愁善感，脅肋脹痛，時(shí)有太息，腰酸背痛，性欲低下，脈沉細(xì)或沉弦。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～75歲；③輕、中度抑郁癥者；④首次發(fā)病者；⑤神志清楚及可配合治療檢查者；⑥自愿參與本治療方案，并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并視聽(tīng)障礙、嚴(yán)重失語(yǔ)等；②精神疾病史或合并認(rèn)知障礙者；③合并惡性腫瘤及肺腎等嚴(yán)重障礙者；④并發(fā)腦出血者。

1.4治療方法 基礎(chǔ)治療按《中國(guó)腦卒中康復(fù)治療指南》〔9〕給予常規(guī)干預(yù)；如抗血小板聚集、控制血壓血糖、調(diào)整血脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、改善循環(huán)及預(yù)防感染等治療。對(duì)照組給予氟哌噻噸美利曲辛(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20153122，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司)，口服，每日早晨1片。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予滋水清肝飲加減治療，藥物組成：鱉甲15 g，熟地黃15 g，山茱萸12 g，白芍12 g，刺五加12 g，茯苓9 g，山藥12 g，柴胡10 g，山梔子12 g，牡丹皮9 g，澤瀉9 g，當(dāng)歸10 g，法半夏12 g，郁金12 g，合歡皮12 g，甘草10 g；1劑/d，飲片均購(gòu)于醫(yī)院中藥房，每劑藥物均在醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮2次，混合藥液約400 ml，分早、晚內(nèi)服。兩組均連續(xù)治療6 w。

1.5觀察指標(biāo) ①兩組抑郁癥指標(biāo)。采用HAMD-17量表〔6〕和患者健康問(wèn)卷-9項(xiàng)(PHQ-9)〔10〕評(píng)分；HAMD-17經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的心理評(píng)估醫(yī)生完成，得分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重；分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。PHQ-9為自評(píng)量表，包括9小項(xiàng)，每小項(xiàng)按4級(jí)(沒(méi)有、有幾天、一半以上時(shí)間、幾乎天天)計(jì)0～3分，總分0～27分，分輕度、中度、中重度、重度分別計(jì)分為5～9分、10～14分、15～19分，20～27分，均于治療前及治療結(jié)束后評(píng)價(jià)1次。②兩組血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。抽取患者清晨時(shí)空腹靜脈血約3 ml，3 000 r/min離心取血清并將其置于-70℃冰箱待檢，采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定上述指標(biāo)。③兩組血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(Cor)水平。靜脈血采集與②相同，將靜脈血置于肝素抗凝管，混勻，1 000 r/min離心10 min，取上層血漿，將血漿置于-70℃冰箱待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.6療效評(píng)定 采用《精神科評(píng)定量表手冊(cè)》〔11〕HAMD-17減分率擬定；臨床痊愈：HAMD減分率≥75%。顯效：HAMD減分率≥50%但<75%；有效：HAMD 減分率≥25%但<50%；無(wú)效：HAMD減分率<25%。HAMD 減分率=(治療前HAMD 評(píng)分-治療后HAMD評(píng)分)/治療前HAMD 評(píng)分。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組HAMD-17和PHQ-9評(píng)分比較 與治療前比較，兩組HAMD-17和PHQ-9評(píng)分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后HAMD-17和PHQ-9評(píng)分均明顯低于對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組HAMD-17和PHQ-9評(píng)分比較分)

2.2兩組臨床療效比較 觀察組臨床痊愈19例，顯效14例，有效14例，無(wú)效5例，總有效率為90.38%(47/52)；對(duì)照組臨床痊愈10例，顯效15例，有效12例，無(wú)效14例，總有效率為72.55%(37/51)。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；與觀察組治療后血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較

2.4兩組血漿CRH、ACTH、Cor水平比較 兩組治療后血漿CRH、ACTH、Cor水平均較治療前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療后血漿CRH、ACTH、Cor水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血漿CRH、ACTH、Cor水平比較

3 討 論

急性腦梗死抑郁病位在腦，老年患者先有腎精虧虛、氣血陰陽(yáng)失調(diào)致腦卒中，病后情志不遂、肝氣郁結(jié)成郁癥，并發(fā)痰、瘀等變證〔12〕。因此，老年腦梗死抑郁癥的基本病機(jī)為腎虛肝郁，治療當(dāng)以益腎補(bǔ)虛、解郁安神為治則。本研究根據(jù)腦梗死后抑郁的上述治則，以《醫(yī)宗己任編》卷六古方滋水清肝飲加減治療。本方所載鱉甲咸、寒，有滋陰潛陽(yáng)之功效；熟地黃滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎；澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運(yùn)，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復(fù)其位；刺五加能益氣健脾、補(bǔ)腎安神；牡丹皮清泄虛熱；山梔子、柴胡清肝火，調(diào)肝氣；白芍酸苦微寒，養(yǎng)血柔肝；當(dāng)歸活血補(bǔ)血；法半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)；郁金、合歡皮可解郁安神、活血祛瘀；甘草調(diào)和諸藥；全方共奏益腎補(bǔ)虛、解郁安神之功效。

抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫激活的炎癥因子異常分泌有關(guān)。腦梗死時(shí)體內(nèi)的促炎因子如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α被大量分泌，這些因子可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而加重腦損傷〔13〕。文獻(xiàn)報(bào)道腦梗死抑郁癥患者血清中細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平顯著增加，與腦梗死后抑郁癥的病情呈正相關(guān)，可直接評(píng)估患者的病情進(jìn)展〔14，15〕。本研究提示滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可能通過(guò)抑制患者的炎癥因子表達(dá)，減輕腦損傷，發(fā)揮抗抑郁的效果。

HPA軸是人體情緒調(diào)控系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)Cor等釋放，生理情況下Cor能夠抑制機(jī)體炎性因子的合成、分泌，維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定〔16〕。腦梗死時(shí)患者體內(nèi)的促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α的大量釋放，會(huì)激活HPA軸，繼發(fā)性引起Cor的過(guò)量分泌，Cor對(duì)神經(jīng)元具有毒性損傷作用，其中海馬組織對(duì)缺血、缺氧及Cor的損傷最為敏感，腦梗死時(shí)海馬的負(fù)性調(diào)節(jié)受到抑制，使HPA軸的分泌進(jìn)一步亢進(jìn)，引起機(jī)體的Cor持續(xù)過(guò)量分泌，加重了抑郁癥〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18〕，腦梗死抑郁癥患者的HPA 軸功能亢進(jìn)，血漿CRH、ACTH、Cor水平顯著增加，隨著抑郁癥狀的緩解，HPA軸的功能也逐步恢復(fù)正常。本研究提示滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛能下調(diào)IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平，對(duì)HPA軸的亢進(jìn)起到抑制效應(yīng)，達(dá)到抗抑郁的作用。