張兵華 李雙雙 謝曉燕 王娟 郭瑋 雷燕 王曉坤 許朝暉 李照輝 陳亞強 郭永博

由2019新型冠狀病毒(2019 noval coronavirus，2019-nCoV)[1]導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)具有傳播速度快、臨床癥狀不典型等特征[2]。老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差，容易出現(xiàn)多器官功能障礙，具有較高的病死率，危重型病人體內(nèi)炎癥風(fēng)暴釋放的細胞因子造成的免疫損傷可能是病人多器官功能衰竭甚至死亡的重要原因[3]。本研究回顧性分析武漢火神山醫(yī)院感染三科及ICU收治的老年COVID-19病人的臨床資料，探討老年COVID-19病人的臨床特征及死亡危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2020年2～3月于武漢火神山醫(yī)院感染三科、ICU住院的咽拭子樣本2019-nCoV核酸檢測陽性的老年COVID-19病人的臨床資料。依據(jù)治療效果把病人分為死亡組和存活組。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》制定的COVID-19診斷標準[4]。排除標準：(1)急性心腦血管病病人；(2)惡性腫瘤終末期病人；(3)長期使用免疫抑制類藥物的病人；(4)資料不全的病人。

1.2 研究方法 通過火神山醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，安排專人收集病人臨床資料，包括：(1)基本信息：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、接觸傳染源史、癥狀及入院當(dāng)天靜息狀態(tài)下氧飽和度(SaO2)；(2)胸部CT或X線片；(3)入院24 h 內(nèi)指標：血常規(guī)、CRP、降鈣素原(PCT)、凝血功能、BNP、心肌酶譜、肝腎功能，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)。

2 結(jié)果

2.1 病人一般臨床資料 共有154例COVID-19病人資料納入研究，其中死亡組27例，男18例，女9例，年齡62～84歲，平均(72.33±6.01)歲；存活組127例，男63例，女64例，年齡60～89歲，平均(68.49±7.65)歲。2組病人性別、接觸傳染源、基礎(chǔ)病(DM、CHD、COPD)、癥狀及胸部CT表現(xiàn)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),2組年齡、高血壓病史及靜息狀態(tài)SaO2水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組實驗室檢驗結(jié)果比較 死亡組病人淋巴細胞數(shù)值(LYM)、PLT及血清白蛋白(ALB)均較對照組顯著下降(P<0.05或P<0.01)，而WBC、中性粒細胞數(shù)(NEU)、NLR、CRP、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、FPG、乳酸脫氫酶(LDH)及BNP均較存活組明顯增高(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 2組實驗室指標比較

2.3 老年COVID-19病人死亡的高危因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，年齡、NLR及LDH是COVID-19病人死亡的獨立危險因素，見表3。

表3 COVID-19病人死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 各項危險因素對COVID-19病人死亡風(fēng)險的預(yù)測價值 年齡、LDH及NLR的AUC分別為0.707[95%CI(0.613,0.876)]，0.860[95%CI(0.791,0.933)]，0.890[95%CI(0.816,0.943)]。與年齡相比，LDH及NLR 對COVID-19病人死亡風(fēng)險均具有較好的預(yù)測價值。LDH預(yù)測COVID-19病人死亡風(fēng)險的AUC最大，當(dāng)最佳截斷值為338.25 IU/L時，敏感度為 85.70%，特異度為 91.00%，當(dāng)NLR的最佳截斷值為 9.38時，敏感度為 76.20%，特異度為 92.00%,見圖1。

圖1 預(yù)測老年COVID-19病人死亡風(fēng)險的 各項指標的ROC曲線

3 討論

2019-nCoV屬于β屬的冠狀病毒，經(jīng)過病毒序列比對分析，推測2019-nCoV 的自然宿主可能是蝙蝠等野生動物[5]。目前對其理化特性的認識多來自SARS-CoV和MERS-CoV。2019-nCoV引起的COVID-19感染主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難，但部分病人癥狀不典型，就診時并無發(fā)燒、咳嗽等不適，而以納差、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀為首發(fā)癥狀[6]。老年人受基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫衰老等多種因素的影響,對抗感染與應(yīng)激狀態(tài)的能力不斷降低。最近研究表明，COVID-19更有可能發(fā)生于患有慢性疾病的老年病人[6]。本研究發(fā)現(xiàn)老年COVID-19病人伴隨基礎(chǔ)

疾病較多，最主要的基礎(chǔ)疾病為高血壓、DM、CHD、COPD。老年死亡病人的年齡、高血壓病史與存活組存在明顯差異，年齡是老年COVID-19病人死亡的獨立危險因素；另外，死亡組在血常規(guī)、炎癥因子、肝功能、凝血功能、心肌損傷等多個方面與存活組存在明顯差異，但在發(fā)熱、咳嗽、氣短等癥狀的發(fā)生比例上無明顯差異。

Logistic回歸分析結(jié)果提示，年齡、NLR及LDH是病人死亡的獨立危險因素(P<0.05)。國家衛(wèi)健委新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)提出把外周血淋巴細胞水平進行性下降、炎癥因子水平進行性增高作為成人重型、危重型COVID-19病人的預(yù)警指標。本研究發(fā)現(xiàn)，老年死亡組LYM明顯低于存活組(P<0.01)，CRP明顯高于存活組(P<0.01)；然而多因素Logistic 回歸分析結(jié)果提示入院時LYM水平下降、CRP水平增高均不是COVID-19病人死亡的獨立危險因素，因此這些指標的動態(tài)變化與死亡的關(guān)系尚待進一步研究。在對死亡風(fēng)險預(yù)測評估方面，與年齡相比，NLR、LDH 的 AUC 更高，提示NLR、LDH具有良好的預(yù)測效能，說明其可作為COVID-19病人預(yù)后評估的早期預(yù)測指標。NLR可反映疾病狀態(tài)下的損傷因素與機體免疫系統(tǒng)之間相互作用的關(guān)系。研究表明，NLR 與機體的免疫功能受抑制密切相關(guān)，當(dāng)疾病進展、免疫抑制加重時，LYM比例明顯下降，與單一的 NEU 或 LYM 相比，NLR 更能反映全身炎癥狀態(tài)[7]，所以NLR更能反映重型及危重型COVID-19病人體內(nèi)的“炎癥風(fēng)暴”程度，因此可以作為老年COVID-19病人死亡的預(yù)測指標。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NLR的最佳截斷值為9.38時，敏感度為76.20%，特異度為 92.00%，具有很好的預(yù)測價值。既往研究已證實，在感染性休克期間存在能量代謝紊亂，包括糖酵解增加、三羧酸循環(huán)代謝減少[8],LDH可逆地催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，是糖酵解的最后一步。血清LDH是許多疾病如白血病、結(jié)直腸癌及膿毒性休克的預(yù)測性標志物[9-11]。危重型COVID-19病人常合并休克，本研究發(fā)現(xiàn)LDH預(yù)測老年COVID-19病人死亡風(fēng)險的AUC最大，當(dāng)最佳截斷值為 338.25 IU/L 時，敏感度為 85.70%，特異度為 91.00%。老年COVID-19病人LDH升高的確切機制尚不完全清楚，但推測與Warburg效應(yīng)有關(guān)[12]，即在感染性休克期間，機體免疫細胞在有氧環(huán)境中激活葡萄糖代謝重新編程，以快速提供足夠的ATP維持免疫細胞持續(xù)釋放炎癥介質(zhì)所需要的能量，但同時由于有氧糖酵解增加，還可能導(dǎo)致大量乳酸蓄積，從而增加膿毒癥治療的難度[11]。

本研究的局限性是單中心回顧性研究，病人發(fā)病到入院時間偏長，選擇性偏倚會導(dǎo)致 NLR、LDH對COVID-19病人預(yù)測效能的準確性受到影響，需要多中心前瞻性的研究證實其臨床的實用價值；另外，對老年COVID-19病人胸部CT和X線表現(xiàn)的觀測指標未做進一步的量化，不能反映病人的實際感染范圍大小，需要和影像科協(xié)作進行深入研究。