高紅杰，代珊珊，楊歡

民航總醫(yī)院藥劑科，北京1001230

肺癌作為世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，同時(shí)也是病死率最高的癌癥病種。由于肺癌早期癥狀不典型，一般確認(rèn)病情時(shí)已為中晚期，5年生存率極低[1]?，F(xiàn)階段，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在臨床治療中主要有手術(shù)、放化療、靶向治療和免疫治療等手段，其中NSCLC靶向治療已相對(duì)成熟，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）、酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者有明確靶點(diǎn)的靶向藥物問(wèn)世，生存獲益顯著[2]。但對(duì)于基因檢測(cè)呈陰性的患者難以從針對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物中獲益，只能改用含鉑雙藥方案，然而這種傳統(tǒng)的化療方案有效率低，生存延長(zhǎng)并不顯著[3]，且對(duì)于既往二線化療失敗的晚期NSCLC患者，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，故而仍需新的肺癌靶向藥物擺脫晚期NSCLC治療的困境。近年來(lái)在ALTER0303研究的證實(shí)下，安羅替尼可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等激酶，通過(guò)阻斷其下游信號(hào)通路，從而抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]?，F(xiàn)階段已有研究將安羅替尼應(yīng)用于NSCLC、結(jié)直腸癌等領(lǐng)域[5]。但經(jīng)一、二線藥物化療失敗的晚期NSCLC患者采用安羅替尼能否延長(zhǎng)患者生存期、提高臨床療效及用藥安全性尚未有比較系統(tǒng)的研究，基于此，本研究展開臨床對(duì)照性研究，以期為后續(xù)該方案在臨床中的普及應(yīng)用奠定實(shí)踐基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年5月至2019年2月民航總醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀及體征、組織病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為NSCLC[6]；②不含其他病理成分的NSCLC；③既往接受一、二線藥物化療失敗且病情進(jìn)展或化療無(wú)法耐受的ⅢB～ⅣA期NSCLC；④至少存在1個(gè)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可測(cè)量病灶；⑤生存期均在6個(gè)月以上；⑥卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分；⑦美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神類疾?。虎诟喂δ芗把Ｒ?guī)顯示患者有相關(guān)化療禁忌證；③無(wú)法控制的高血壓、尿蛋白異常；④伴有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；⑤合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或其他惡性腫瘤；⑥未從前期化療不良反應(yīng)中恢復(fù)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入49例晚期NSCLC患者（表1、表2）。

表1 49例晚期NSCLC患者的臨床特征

表2 49例晚期NSCLC患者的既往治療方案[n（%）]

1.2 治療方法

49例晚期NSCLC患者均予以鹽酸安羅替尼口服，每天1次，每次12 mg，連續(xù)用藥14天，休息7天，21天為一個(gè)周期，直至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展、死亡或拒絕繼續(xù)治療。根據(jù)治療過(guò)程中出現(xiàn)的血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)調(diào)整劑量，初始減量為10 mg/d，若仍不能耐受，減量至8 mg/d，，一旦發(fā)生可能威脅生命的不良反應(yīng)治療中止。

1.3 觀察指標(biāo)

①化療兩個(gè)周期后進(jìn)行CT或MRI檢查，由專業(yè)研究人員選定2個(gè)最明顯的病灶作為靶向病灶，并測(cè)定病灶的最大長(zhǎng)徑或雙徑，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[7]，經(jīng)治療后所有可見(jiàn)病變完全消失≥4周為完全緩解（CR）；以基線狀態(tài)總直徑為參考，所有目標(biāo)病灶直徑總和減少≥30%以上且≥4周為部分緩解（PR）；以最小病灶直徑總和為參考，所有目標(biāo)病灶直徑總和增加≥20%，總和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶）為疾病進(jìn)展（PD）；以研究過(guò)程中最小病灶直徑總和為參考，病灶縮小既不符合PR，增加也不符合PD為疾病穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②于治療前后分別采集所有患者的晨起空腹靜脈血5 ml，抗凝處理后低速離心（速度：3500 r/min，半徑：8 cm），分離血漿后置于-80℃?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、腫瘤壞死因子-β1（tumor necrosis factor-β1，TNF-β1）、金屬肽酶組織抑制劑-1（TIMP metallopeptidase inhibitor 1，TIMP-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，試劑盒均購(gòu)自羅氏公司。③采用世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)。④患者結(jié)束治療后，每月隨訪1次，隨訪方式為門診復(fù)查，并進(jìn)行家庭隨訪明確疾病進(jìn)展情況，末次隨訪時(shí)間為2019年11月。總生存期（overall survival，OS）：從治療開始至患者死亡的時(shí)間，至隨訪終點(diǎn)仍生存計(jì)1年；無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）：從治療結(jié)束至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，至隨訪終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展計(jì)1年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況

服藥期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)，3～4級(jí)較少，患者耐受良好，且以高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎等多見(jiàn)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未有因不耐受而停止化療者。（表 3）

表3 49例晚期NSCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.2 治療前后腫瘤相關(guān)因子水平的比較

治療2個(gè)周期后晚期NSCLC患者TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 49例晚期NSCLC患者治療前后腫瘤相關(guān)因子水平的比較

2.3 近期療效

入組49例患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中未見(jiàn)CR，PR占6.12%（3/49），SD占59.18%（29/49），PD占 34.69%（17/49），ORR、DCR 分別為 6.12%、65.31%。鱗狀細(xì)胞癌患者ORR、DCR僅略低于腺癌，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；EGFR突變患者ORR與EGFR野生型患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；EGFR突變型晚期NSCLC患者DCR明顯高于EGFR野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表5）

2.4 預(yù)后

首次隨訪時(shí)間為2018年6月，末次隨訪時(shí)間為2019年11月，失訪2例，失訪率為4.08%。47例晚期NSCLC患者隨訪時(shí)間3～17個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11.20個(gè)月，中位PFS為 3.49個(gè)月（95%CI：2.74～4.57），中位OS為8.87個(gè)月（95%CI：6.95～10.49）。

表5 不同病理類型及EGFR突變情況晚期NSCLC患者的近期療效[n（%）]

3 討論

晚期NSCLC是一種惡性晚期疾病，病情嚴(yán)重，其致死人數(shù)占癌癥死亡總數(shù)的18.4%[8]。目前臨床雖有多種治療方案可供選擇，但仍有諸多問(wèn)題需要探索。有研究發(fā)現(xiàn)，既往以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療作為NSCLC的一線治療方案，使用一段時(shí)間后，易出現(xiàn)耐藥性，且患者中位生存期僅為6～10個(gè)月[9]；然而二線治療方案的整體療效也并不理想，臨床有效率相對(duì)更低。因此，急需三線治療方案為患者延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。安羅替尼作為一種小分子靶向抗腫瘤藥物，自2018年5月已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者的三線治療[10]。作為中國(guó)自主研發(fā)的特異性靶向VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，前期臨床試驗(yàn)提示其不良反應(yīng)小、耐受性好，可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的OS和PFS[11]。

本研究結(jié)果顯示，相較于ALTER0303研究數(shù)據(jù)[12]，49例接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者經(jīng)治療后的ORR、DCR略低，考慮可能與樣本量小、總體分期晚及ECOG評(píng)分較低有關(guān)。另外，ALTER0303的亞組分析認(rèn)為療效不依賴于EGFR狀態(tài)，而本研究中EGFR突變者DCR優(yōu)于EGFR野生型患者，這與近來(lái)研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果類似[13]，其結(jié)果顯示安羅替尼較EGFR野生型患者更能夠改善EGFR突變患者的OS。同時(shí)本研究針對(duì)病理分型的亞組分析顯示，鱗狀細(xì)胞癌患者ORR僅略低于腺癌，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示不同病理分型的晚期NSCLC患者接受安羅替尼的近期療效相近。惡性腫瘤的進(jìn)展離不開腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而腫瘤細(xì)胞過(guò)度的增殖及侵襲不僅涉及相應(yīng)調(diào)控基因表達(dá)的異常，新生血管亦是惡性腫瘤進(jìn)展的基礎(chǔ)，其中TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1等因子水平可較好反映病情嚴(yán)重程度[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)治療后晚期NSCLC患者血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均明顯低于治療前，提示安羅替尼可有效抑制腫瘤新生血管，遏制疾病進(jìn)展?？赡苁前擦_替尼作為一種抗血管生成靶向藥物，可通過(guò)特異性地與受體細(xì)胞內(nèi)ATP位點(diǎn)相結(jié)合，使得酪氨酸激酶等的激活失敗，有效阻斷、干擾其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻礙周邊組織微小血管形成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減少腫瘤血供的目的，以產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。

在有效調(diào)控血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平與更為理想的臨床療效基礎(chǔ)上，本研究亦對(duì)49例晚期NSCLC患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)患者中位PFS為3.49個(gè)月（95%CI：2.74～4.57），中位OS為8.87個(gè)月（95%CI：6.95～10.49），略低于Han等[15]研究數(shù)據(jù)，其安羅替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，患者OS顯著延長(zhǎng)9.63個(gè)月，PFS也延長(zhǎng)達(dá)3.97個(gè)月。可能是本研究EGFR突變者相對(duì)較多。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)在接受安羅替尼治療期間不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)，3～4級(jí)較少，患者耐受良好，且以高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎等多見(jiàn)，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的抗血管新生的小分子酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)類型基本一致[16]。與先前研究結(jié)果略有出入的是，本研究高脂血癥發(fā)病率較低，可能與入組老年人居多有關(guān)。

綜上所述，安羅替尼在二線化療失敗的晚期NSCLC的臨床治療中療效明顯，可有效抑制腫瘤的增殖及浸潤(rùn)，控制病灶發(fā)展，給此類患者帶來(lái)部分生存獲益，雖會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生一定的不良反應(yīng)，但尚可控制且患者耐受，但還需進(jìn)一步臨床觀察。當(dāng)然，本研究也有一定的局限性，主要是納入研究的樣本量較小，且部分不良事件尚未能更好地鑒別診斷。另外，回顧性研究的分析有一些偏倚無(wú)法避免。