王鎖剛 盧 鵬 何 偉 翟瓊瑤 王 帝 陳 鑄 遲凱凱 王光策

腎移植是終末期腎病(ESRD)最有效的治療手段[1]。近年來，公民逝世后器官捐獻(xiàn)(DCD)在全國范圍內(nèi)迅速開展，我國器官捐獻(xiàn)和移植事業(yè)已成功轉(zhuǎn)型，并登上了世界移植醫(yī)學(xué)舞臺[2]。然而，DCD供腎腎移植的臨床效果及移植腎預(yù)后和轉(zhuǎn)歸評價(jià)的相關(guān)報(bào)道較少。如何提高供腎質(zhì)量，減少DCD供腎腎移植圍手術(shù)期并發(fā)癥，進(jìn)一步提高腎移植的長期效果，是我國移植醫(yī)生亟待解決的難題。

對象與方法

研究對象依據(jù)《人體器官移植條例》，2013年1月至2019年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展的DCD供腎腎移植228例，其中男性150例、女性78例，年齡16～67歲(平均42歲)；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎210例、糖尿病腎病8例、高血壓腎病6例、多囊腎2例、移植腎功能衰竭2例；腎移植術(shù)前217例行血液透析(HD)，8例行腹膜透析(PD)治療，3例未行透析治療；血清肌酐(SCr)498～1 012 μmol/L(平均660 μmol/L)；供受者ABO血型相同，人類白細(xì)胞抗原(HLA)為2～3個(gè)位點(diǎn)錯(cuò)配，群體反應(yīng)性抗體(PRA)陰性，淋巴細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)(CDC)2%～3%。

供者篩查和評估供者篩查和供腎質(zhì)量評估的主要內(nèi)容包括：年齡、身高、體重、生命體征、血型、傳染病、原發(fā)病、受傷部位、死亡原因等；高血壓、糖尿病等病史；有無感染；住院時(shí)間及藥物使用情況；有無低血壓過程以及低血壓持續(xù)時(shí)間；是否心肺復(fù)蘇以及心肺復(fù)蘇的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間；每小時(shí)尿量，是否有少尿和無尿及持續(xù)時(shí)間；肝功能、腎功能、血脂、血糖及凝血功能；血液、尿液、痰液等病原學(xué)檢測；泌尿系統(tǒng)影像學(xué)檢查；血管活性藥物使用的劑量及時(shí)間；供腎熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間等。每例供者至少進(jìn)行一次初步評估和器官獲取前的最終評估(表1)。

表1 供者篩查和評估項(xiàng)目

供腎質(zhì)量評估參照Nyberg等[3]報(bào)道的尸體供腎質(zhì)量評分體系，根據(jù)供者的年齡、有否高血壓病史、肌酐清除率、死亡原因和HLA錯(cuò)配數(shù)等資料，采用多因素分析模型，總結(jié)出與預(yù)后的相關(guān)性。根據(jù)DCD供者的各項(xiàng)評分，計(jì)算總分?jǐn)?shù)，然后評估供腎質(zhì)量。非邊緣性供腎分為A級(0～9分)、B級(10～19分)；邊緣性供腎分為C級(20～29分)、D級(30～39分)。

供腎獲取、修整、保存和轉(zhuǎn)運(yùn)采用經(jīng)腹主動(dòng)脈和門靜脈聯(lián)合灌注，多器官聯(lián)合切取方式整塊切取雙供腎，灌注液采用威斯康星大學(xué)保存液(UW液)，首次灌注與二次灌注間隔時(shí)間3～7.5h。供腎修整過程中發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈雙支的有15個(gè)，其余均為單支動(dòng)脈；有20個(gè)供腎右腎靜脈較短，均縫合延長；輸尿管均無畸形、損傷。腎臟置于0～4℃ HC-A液靜態(tài)保存、轉(zhuǎn)運(yùn)。

免疫抑制劑的應(yīng)用情況228例腎移植受者圍手術(shù)期應(yīng)用巴利昔單抗或兔抗人體免疫球蛋白(ATG)進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，術(shù)中及術(shù)后三天應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，術(shù)后第2天開始口服嗎替麥考酚酯(MMF)或麥考酚鈉腸溶片(EC-MPS)聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)或他克莫司(FK506)防治排斥反應(yīng)，其中MMF1 500 mg/d或EC-MPS 1 080 mg/d，CsA 5～6 mg/(kg·d)或FK506 0.1～0.15 mg/(kg·d)；第4天起口服潑尼松片20～25 mg/d，逐漸減量至5 mg/d長期維持。

腎移植術(shù)后觀察指標(biāo)腎移植術(shù)后1周內(nèi)，密切觀察腎移植受者的生命體征、尿量、引流液等，每日查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及體液細(xì)菌培養(yǎng)等；監(jiān)測CsA或FK506血藥濃度2～3次/周；隔日查一次移植腎彩超。觀察移植腎功能恢復(fù)情況以及圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。腎移植受者出院后規(guī)律隨訪，給予用藥、生活指導(dǎo)和心理健康咨詢。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件《SPSS 21.0》分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分率(%)表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

供者基本情況及篩查114例DCD供者，年齡6～62歲，平均年齡41.36±7.21歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為22.4±3.7 kg/m2；體溫36.3～37.5℃；無自主呼吸，呼吸機(jī)維持下氧飽和度95～100%；維持血壓90～130/60～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；心率58～110次/min，尿量50～310 ml/h；供者腎功能：血尿素氮(BUN)6.5～12.5 mmol/L(平均8.9±3.1 mmol/L)，SCr 56～265 μmol/L(平均81.5±10.3 μmol/L)；肝功能正常；傳染病均為陰性；超聲或CT檢查提示雙腎、輸尿管、膀胱無異常；供腎熱缺血時(shí)間(5.6±2.2)min，冷缺血時(shí)間(6.5±1.6)h。

供腎質(zhì)量評估結(jié)果供腎質(zhì)量評估主要依據(jù)捐獻(xiàn)者的年齡、有否高血壓病史及高血壓的病程、HLA錯(cuò)配數(shù)和死亡原因是否為腦卒中等指標(biāo)綜合評分。非邊緣性供腎(A級+B級)占92.11%，邊緣性供腎(C級+D級)占7.89%，提示DCD供腎質(zhì)量總體良好(表2)。

表2 供腎質(zhì)量評估等級

腎移植受者圍手術(shù)期情況228例受者中，除了4例為兒童供腎成人受者，余224例為成人供腎成人受者。所有受者順利接受腎移植手術(shù)，其中211例受者腎功能在術(shù)后3～14d恢復(fù)正常，移植后14～21d出院；腎移植術(shù)后發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)8例，發(fā)生率為3.51%(8/228)，術(shù)后1周內(nèi)SCr>442 μmol/L，連續(xù)血液透析濾過治療1～5次，術(shù)后20～45d腎功能逐漸恢復(fù)正常出院；2例受者發(fā)生屎腸球菌感染，發(fā)生率為0.88%(2/228)，經(jīng)感染治療痊愈出院；6例受者在圍手術(shù)期感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)，發(fā)生率為2.63%(6/228)，予頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南治療，其中3例移植受者和移植腎均存活良好，其余3例因移植腎動(dòng)脈破裂出血而切除移植腎；移植腎原發(fā)性無功能(PNF)1例，發(fā)生率為0.44%(1/228)；圍手術(shù)期移植腎丟失率為1.75%(4/228)；所有無一例腎移植受者圍手術(shù)期死亡(圖1)。

圖1 228例腎移植受者圍手術(shù)期恢復(fù)情況分析DGF：移植腎功能延遲恢復(fù)；CRKP：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；PNF：移植腎原發(fā)性無功能

腎移植受者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸所有腎移植受者在我院腎移植專病門診規(guī)律隨訪，隨訪2～85個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月，總體預(yù)后良好。其中，213例受者身體狀況良好，腎功能穩(wěn)定；4例受者在腎移植圍手術(shù)期切除移植腎，回歸透析；5例受者因慢性排斥反應(yīng)、3例受者因BK病毒相關(guān)性腎病(BKVN)進(jìn)入ESRD；2例受者分別術(shù)后7個(gè)月、1年8個(gè)月死于重度肺部感染；1例受者于腎移植術(shù)后3年因移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)死亡(圖2)。邊緣性供腎(C級+D級)受者中有16例術(shù)后恢復(fù)順利，2例發(fā)生DGF，隨訪至今，18例受者均腎功能穩(wěn)定。

圖2 腎移植受者術(shù)后長期隨訪情況BKVN：BK病毒相關(guān)性腎??；DCD：公民逝世后器官捐獻(xiàn)；PTLD：移植后淋巴增殖性疾病

討 論

為了緩解器官來源匱乏，推動(dòng)器官捐獻(xiàn)與移植事業(yè)發(fā)展，我國全面啟動(dòng)DCD工作。近年來，DCD在國際社會的大力支持和社會各界的積極參與下取得了巨大進(jìn)步[4]，并得到國際社會同領(lǐng)域?qū)＜业囊恢抡J(rèn)可和高度贊賞。目前我國器官捐獻(xiàn)模式已根本性變革，除親屬活體器官捐獻(xiàn)外，DCD是我國器官移植唯一合法的器官來源[5]。隨著器官捐獻(xiàn)和移植例數(shù)不斷增加，移植專家開始重點(diǎn)關(guān)注移植效果和并發(fā)癥的防治，移植受者和移植腎的近期存活率明顯提高，但與此同時(shí)出現(xiàn)了一些與DCD供腎相關(guān)的并發(fā)癥，如排斥反應(yīng)、DGF、感染等發(fā)生率的升高，帶來了新的問題和挑戰(zhàn)。

供腎質(zhì)量是決定移植腎功能狀態(tài)和腎移植受者能否長期存活的最重要因素之一[6]。DCD 供者通常存在神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)失常，表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、全身器官組織灌注不足及水、電解質(zhì)和酸堿失衡等，從而使器官功能受到不同程度的影響[7-8]。因此，全面、準(zhǔn)確地評估和維護(hù)供腎功能是提高供腎利用率、保證獲取供腎的數(shù)量和質(zhì)量以及取得良好腎移植效果的關(guān)鍵。在器官捐獻(xiàn)過程中，從發(fā)現(xiàn)潛在供者到完成捐獻(xiàn)狀態(tài)評估，并取得直系家屬的同意進(jìn)而獲取供腎，往往需要一段時(shí)間，在此期間如何維護(hù)供腎功能顯得十分重要。因此，發(fā)現(xiàn)潛在捐獻(xiàn)者后要按照捐獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格篩選供者，并確認(rèn)完成器官捐獻(xiàn)意愿，盡早實(shí)施供腎保護(hù)，維持生命體征穩(wěn)定，保證腎臟有效灌注；積極預(yù)防感染，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡，保持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定?？偟膩碚f，供者維護(hù)期醫(yī)療干預(yù)目標(biāo)最好應(yīng)達(dá)到“4個(gè)100”，即血氧分壓100 mmHg、動(dòng)脈收縮壓100 mmHg、血紅蛋白100 g/L和尿量100 ml/h。我們在實(shí)施DCD過程中，客觀評估供腎者總體狀態(tài)，合理取舍，尤其對供腎質(zhì)量評分等級為C級、D級的邊緣性供腎進(jìn)行全面維護(hù)，取得了較滿意的效果。

供腎獲取、轉(zhuǎn)運(yùn)、修整、保存及缺血再灌注損傷(IRI)是影響腎移植效果的重要因素[9]。因此，在供腎獲取、轉(zhuǎn)運(yùn)、修整及保存的過程中，盡可能縮短供腎熱缺血時(shí)間和冷缺血時(shí)間，減少腎IRI，利于術(shù)后移植腎功能恢復(fù)。有研究表明，冷缺血時(shí)間每延長l h，移植物功能障礙發(fā)生率增加5.88%，冷保存時(shí)間超過10 h則會顯著增加移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)[10]。確保供腎置于0℃～4℃的HC-A液中或者Lifeport機(jī)械灌注冷保存，減輕供腎保存和轉(zhuǎn)運(yùn)期間的機(jī)械損傷和應(yīng)激反應(yīng)，可減少對移植腎的繼發(fā)性損害。因此，要重視供腎獲取、轉(zhuǎn)運(yùn)、修整、保存等環(huán)節(jié)，保證供腎質(zhì)量和活力，從而降低腎移植術(shù)后不良事件的發(fā)生率。

由于DCD供者病情危重，絕大多數(shù)在重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間較長，存在潛在感染的可能性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，供者來源的感染(DDI)的發(fā)生率約為0.2%～3%[11-13]。近年來，各移植中心檢測出各種多重耐藥、泛耐藥及全耐藥的細(xì)菌和真菌[14]，而DDI影響3%器官移植[15]。若處理不當(dāng)，供腎攜帶性耐藥性病原體導(dǎo)致腎移植受者術(shù)后發(fā)生難治性感染，是導(dǎo)致移植失敗的重要原因之一[16]。因此，必須重視供者感染或潛在感染的高危因素，合理評估、篩選供者和預(yù)防感染是降低DDI風(fēng)險(xiǎn)的有效手段[17]。 臨床上應(yīng)全面評估潛在捐獻(xiàn)者的感染情況，針對特定感染的篩查和檢測，尤其是多重耐藥細(xì)菌，如泛耐藥肺炎克雷伯菌、屎腸球菌等[18]，需應(yīng)用有效的抗感染藥物防治感染，從而增加某些感染供者的器官捐獻(xiàn)成功率[19]。針對供者的各項(xiàng)治療措施，均應(yīng)嚴(yán)格遵循無菌原則，并檢測供者血液、尿液、痰液中的病原體。我們的經(jīng)驗(yàn)是將預(yù)防感染貫穿始終，在摘取供腎后應(yīng)用UW液或HCA液充分灌洗，并對灌注液及保存液的病原體進(jìn)行檢測，將供腎置于低溫含少量抗生素的保存液中靜態(tài)保存、轉(zhuǎn)運(yùn)。

腎移植術(shù)前首先要篩選合適的受體，包括年齡、身高、體重、血型、組織配型等方面與供者匹配；完善各項(xiàng)術(shù)前檢查和準(zhǔn)備工作后，開展腎移植手術(shù)，除了要求較高的血管吻合技術(shù)外，尤其是術(shù)中操作動(dòng)作要輕柔，注意對供腎動(dòng)靜脈及輸尿管的保護(hù)，盡量減少對移植腎的醫(yī)源性損傷造成二次傷害。同時(shí)，對有副腎動(dòng)脈的供腎，盡可能將分支動(dòng)脈與腹壁下動(dòng)脈進(jìn)行吻合，最大程度上挽救有效腎單位，提高腎移植質(zhì)量。

腎移植圍手術(shù)期規(guī)范化管理是促進(jìn)移植腎功能快速恢復(fù)的重要環(huán)節(jié)。腎移植術(shù)后1周內(nèi)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測受者生命體征、尿量、引流液、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)及CsA或FK506血濃度等指標(biāo)變化。腎移植術(shù)后每日對腎移植受者血液、尿液、引流液進(jìn)行病原體的檢測和培養(yǎng)，并應(yīng)用腎毒性小的抗生素預(yù)防感染。一旦發(fā)現(xiàn)感染泛耐藥肺炎克雷伯菌，早期予足量的頭孢他啶-阿維巴坦和碳青霉烯類藥物進(jìn)行足療程、聯(lián)合治療，以挽救移植腎和腎移植受者的生命[20]。本組腎移植受者中有6例感染泛耐藥肺炎克雷伯菌，應(yīng)用頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南治療，其中3例受者預(yù)后良好，但仍有3例受者發(fā)生移植腎動(dòng)脈破裂出血而導(dǎo)致移植腎丟失。隨訪過程中，應(yīng)加強(qiáng)腎移植受者依從性教育，堅(jiān)持定期復(fù)診，及時(shí)給予用藥和生活指導(dǎo)，同時(shí)要關(guān)注腎移植受者的心理健康，定期進(jìn)行心理咨詢和疏導(dǎo)。對于腎移植術(shù)后各種并發(fā)癥，如血尿、蛋白尿、腎功能進(jìn)行性減退等，建議及時(shí)移植腎活檢病理，早期明確移植腎病變性質(zhì)和程度，采取個(gè)體化、規(guī)范化的治療方案。

總之，DCD 已成為我國器官移植最主要的器官來源，我們實(shí)施的228例DCD供腎腎移植的總體臨床效果較為理想，但仍面臨一些新的問題和挑戰(zhàn)。因此，首先要準(zhǔn)確、全面的評估DCD供腎質(zhì)量，主動(dòng)干預(yù)可能影響腎移植效果的危險(xiǎn)因素，最大限度保證供腎質(zhì)量，從而提高DCD供腎腎移植的成功率。然而，本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，可能存在一定的偏倚，關(guān)于DCD供腎腎移植的效果評價(jià)尚需多中心、大樣本研究，探討更加完善的供腎評估、腎移植并發(fā)癥的應(yīng)對策略，從而改善腎移植受者的長期預(yù)后。