陳 穎 沈 毅 賈玉敏 沈 燕 戴厚永 吳建華 陳曉嵐 范亞平 黃 希 袁 莉

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)最新統(tǒng)計(jì)，2019年全球糖尿病患者約有4.63億人,我國(guó)糖尿病患者人數(shù)約1.164億，位居全球之首。全球約80% 的終末期腎病(ESRD)是由糖尿病、高血壓或兩者共同造成[1]，糖尿病和慢性腎臟疾病(CKD)也與心血管疾病高度相關(guān)。臨床實(shí)踐研究證明，糖尿病患者進(jìn)入透析后，由于心血管疾病等因素的協(xié)同作用，無(wú)論是給予透析治療還是腎移植，遠(yuǎn)期預(yù)后均較非糖尿病透析患者差[2]。根據(jù)美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)報(bào)告，2014年糖尿病ESRD患者開(kāi)始透析后3年生存率為58.2%[3]。

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型作為一種預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件發(fā)生概率的工具，可納入所有已知的預(yù)測(cè)因素，客觀系統(tǒng)地確定高風(fēng)險(xiǎn)人群，為病情評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判提供參考[4]。本研究回顧性分析糖尿病維持性血液透析(MHD)患者的病歷資料，構(gòu)建列線(xiàn)圖為評(píng)估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及制訂相應(yīng)的治療方案提供相應(yīng)的建議。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2013年1月至2016年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院及南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科行規(guī)律性血液透析的糖尿病ESRD患者，包括臨床診斷為糖尿病腎病(DN)及合并糖尿病的CKD血液透析患者，透析時(shí)長(zhǎng)均超過(guò)3個(gè)月。根據(jù)CKD-EPI公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[5]，進(jìn)入透析時(shí)研究對(duì)象均處于CKD 4期或5期。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)基本信息資料缺失，如性別、年齡、首次透析時(shí)間等；(2)透析時(shí)間≤3個(gè)月；(3)年齡<18歲；(4)無(wú)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重。

研究因素利用醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)查詢(xún)患者資料，建立信息數(shù)據(jù)庫(kù)。采用回顧性方法收集患者的社會(huì)人口學(xué)信息(姓名、性別、年齡、身高、體重等)，MHD情況(血管通路、透析開(kāi)始時(shí)間)，糖尿病情況(病程、胰島素使用、糖化血紅蛋白)，心血管疾病包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、外周血管疾病及腦血管疾病，進(jìn)入透析前多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂、血清鐵蛋白等)，比較不同因素對(duì)患者生存時(shí)間的影響。共隨訪(fǎng)3年，研究截止日期為2019-12-31，通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)患者的生存情況，期間若發(fā)生死亡，則視為終點(diǎn)事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 20.0》及《R 3.5.2》統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，為了避免漏掉重要因素，將單因素分析中顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)α放寬至0.2，并將某些可能的影響因素納入多因素分析。根據(jù)COX回歸結(jié)果，采用R軟件rms、nomogramEx、survival等程序包構(gòu)建患者預(yù)后生存風(fēng)險(xiǎn)列線(xiàn)圖，并計(jì)算一致系數(shù)(C-index)作模型評(píng)價(jià)，其值越接近1代表模型分辨度越好。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本情況及臨床資料納入186例患者，男性114例(61.3%)，DN患者125例(67.2%)，開(kāi)始透析年齡27～84歲，平均年齡62±13歲，中位年齡64(54～73)歲，1年，2年和3年累積生存率分別為88.7%，74.2%，64.5%。180例(96.8%)患者合并高血壓，中位病程為10(7～14)年。糖尿病中位病程為10(9～15)年，129例(69.4%)接受胰島素治療，90例(48.4%)發(fā)生心血管疾病。將研究對(duì)象按照生存狀況分為生存組120例(64.5%)和死亡組66例(35.5%)，基本情況見(jiàn)表1，兩組患者的開(kāi)始透析年齡、糖尿病病程、血管通路、心血管疾病患病情況之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 生存組和死亡組患者基本情況比較

實(shí)驗(yàn)室檢查比較生存組和死亡組患者透析前的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果如表2顯示，死亡組超敏C反應(yīng)蛋白水平高于生存組(P<0.05)。

COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果隨訪(fǎng)3年，66例(35.5%)患者死亡。將COX單因素分析中有意義的變量繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)(Log-rank法)，篩選P<0.2的預(yù)測(cè)變量，并納入某些重要的臨床指標(biāo)進(jìn)行多因素分析。單因素Kaplan-Meier曲線(xiàn)顯示，糖尿病病程<10年、無(wú)心血管疾病、血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺、開(kāi)始透析年齡<60歲的患者預(yù)后較好(P均<0.05)(圖1)。考慮到混雜因素的影響，在多因素分析(LR逐步向前法)中調(diào)整性別及原發(fā)病，進(jìn)入方程的因素為糖尿病病程、心血管疾病、血管通路及eGFR(表3)。

圖1 COX單因素分析Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)A：總體生存曲線(xiàn)；B：原發(fā)病(非DN/DN)；C：開(kāi)始透析年齡(<60歲/≥60歲)；D：心血管疾病(無(wú)/有)；E：血管通路(動(dòng)靜脈內(nèi)瘺/長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管)；F：DM病程(<10年/≥10年);DM:糖尿??；DN：糖尿病腎病

表3 不同指標(biāo)對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型

糖尿病MHD患者生存分析列線(xiàn)圖列線(xiàn)圖C-index為0.670(95%CI 0.604～0.737)，繪圖后可知各因素在刻度尺上所對(duì)應(yīng)的單項(xiàng)得分、總得分及1年、2年、3年生存概率(圖2)。采用Bootstrap法內(nèi)部檢驗(yàn)1 000次，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.034，3年預(yù)測(cè)生存概率標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示模型預(yù)測(cè)的生存概率與實(shí)際結(jié)果之間具有較好的符合度(圖3)。按各個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)在列線(xiàn)圖中畫(huà)上豎線(xiàn)計(jì)算各因素對(duì)應(yīng)的得分，將各因素的得分累計(jì)相加得到總得分，總得分畫(huà)下豎線(xiàn)與1年、2年、3年生存概率線(xiàn)相交即可得到該患者對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率。

圖2 糖尿病MHD患者生存概率預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；MHD：維持性血液透析

圖3 列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)糖尿病MHD患者3年生存概率與實(shí)際3年生存概率標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)MHD：維持性血液透析；樣本分為4組，每組47例，使用Bootstrap法自助抽1 000次

討 論

根據(jù)USRDS的資料，糖尿病透析患者死亡率較非糖尿病透析患者高出1.3倍[6]。通過(guò)建立預(yù)測(cè)模型，可識(shí)別死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，提供有價(jià)值的預(yù)后信息，幫助臨床醫(yī)師有效識(shí)別高?；颊?，并加強(qiáng)護(hù)理和支持性治療。本研究選擇透析超過(guò)3個(gè)月的ESRD患者作為研究對(duì)象，主要考慮以下幾點(diǎn)：首先，在3個(gè)月的腎臟替代治療后，患者轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期透析，血液透析或腹膜透析方式的選擇將更明確；其次，將在3個(gè)月內(nèi)排除因急性腎功能衰竭而恢復(fù)或死亡的患者，可建立一個(gè)更加穩(wěn)健的模型。此外，在3個(gè)月時(shí)，患者的臨床狀況趨于穩(wěn)定，有利于分析非急性期的預(yù)后相關(guān)問(wèn)題[7]。

本研究中的糖尿病MHD患者1年、2年、3年生存率明顯下降，分別為88.7%，74.2%，64.5%。Kaplan-Meier曲線(xiàn)顯示，無(wú)心血管疾病、開(kāi)始透析年齡<60歲、糖尿病病程<10年、MHD血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的患者預(yù)后較好(P均<0.05)。經(jīng)多因素COX分析后，最終進(jìn)入模型的因素為心血管疾病、eGFR、糖尿病病程和血管通路。

心血管疾病是糖尿病CKD患者死亡的主要原因，占糖尿病ESRD患者死亡率的50%以上[8]。雖然透析技術(shù)的發(fā)展日新月異，但即使是最好的透析模式亦無(wú)法逆轉(zhuǎn)透析前積累的心血管損傷[9]。Tsur等[10]對(duì)652例糖尿病透析患者進(jìn)行回顧性研究，收集患者透析前12月及透析后6月的臨床及生化指標(biāo)，結(jié)果顯示透析前心血管疾病與死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)心血管疾病是危險(xiǎn)因素，提示在CKD的管理中，透析前的護(hù)理和治療可能是更好、更有效的經(jīng)濟(jì)策略。

糖尿病ESRD患者由于存在不同程度高血壓，心血管病變，胰島素分泌異常易合并高血糖酮癥酸中毒，水電解紊亂及貧血均較非糖尿病患者早，因此需較早開(kāi)始血液透析?！吨袊?guó)血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010)》推薦，高風(fēng)險(xiǎn)患者(合并糖尿病)需結(jié)合臨床癥狀適當(dāng)提早開(kāi)始透析治療[11]。本研究選用，使用進(jìn)入透析前肌酐估算eGFR，COX多因素分析顯示開(kāi)始透析時(shí)低eGFR是死亡的危險(xiǎn)因素，提示專(zhuān)科醫(yī)師需盡早評(píng)估糖尿病ESRD患者預(yù)后情況，適時(shí)透析。

糖尿病病程越長(zhǎng)，多系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率越高，同時(shí)病情越重，已有多個(gè)研究證實(shí)糖尿病的病程與MHD患者死亡率正相關(guān)[7,10]。本研究中，糖尿病病程也是死亡的危險(xiǎn)因素之一。血管通路是MHD患者的生命線(xiàn)，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺是最佳的長(zhǎng)期血管通路，但糖尿病患者常合并高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)代謝異常等多種并發(fā)癥，血管條件差，另外可能并發(fā)嚴(yán)重心力衰竭。在以上情況下，需要使用長(zhǎng)期中心靜脈置管作為血管通路。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管置入不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的2.184倍，此結(jié)果可能和該類(lèi)患者的心血管并發(fā)癥嚴(yán)重相關(guān)。

目前有多項(xiàng)研究均提示了糖尿病透析患者預(yù)后不良的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[12-16]，但鮮有研究提及糖尿病透析患者死亡預(yù)測(cè)模型[7]。相較于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型復(fù)雜的計(jì)算公式，列線(xiàn)圖可以整合多個(gè)因素并將模型通過(guò)直觀的圖形展示，簡(jiǎn)化為單一的數(shù)值估計(jì)事件的概率[17]，以提供更好的個(gè)體化預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。目前有少量報(bào)道將列線(xiàn)圖應(yīng)用于腎臟病研究，如狼瘡腎炎患者預(yù)后分析[18]，預(yù)測(cè)經(jīng)腎活檢證實(shí)的DN患者進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)等[19-20]，但國(guó)內(nèi)外尚未將其應(yīng)用于預(yù)測(cè)糖尿病ESRD患者的生存概率。

本研究建立了糖尿病ESRD患者血液透析生存預(yù)測(cè)模型，提示糖尿病病程≥10年、有心血管疾病、血管通路為長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管、低eGFR是影響糖尿病MHD患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，3年標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示模型預(yù)測(cè)生存概率與實(shí)際情況有較好的符合度。列線(xiàn)圖作為預(yù)測(cè)模型的可視化工具，臨床操作性強(qiáng)，可協(xié)助醫(yī)師早期識(shí)別預(yù)后不良的高?；颊?，并加強(qiáng)管理，及時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)重要指標(biāo)，為患者制訂個(gè)性化的診療方案，提供精準(zhǔn)高效的醫(yī)療服務(wù)。

我們的研究也存在局限性。(1)研究對(duì)象來(lái)源于兩個(gè)中心，數(shù)據(jù)有限，人群代表性不夠，觀察期較短。(2)單因素生存曲線(xiàn)顯示15月后非DN組的生存優(yōu)勢(shì)逐漸明顯，DN組與非DN組3年累計(jì)生存率分別為61.6%、70.5%，但兩組累計(jì)生存情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量不足有關(guān)。同時(shí)，本研究中糖尿病透析患者多以臨床鑒別診斷是否存在DN，不除外漏誤診的情況。(3)本研究還需前瞻性地在多中心大樣本外部人群中進(jìn)行驗(yàn)證，以提高臨床實(shí)踐過(guò)程中的高效性及實(shí)用性。(4)MHD患者的預(yù)后相關(guān)因素非常復(fù)雜，本文關(guān)注透析前的指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響，未收集進(jìn)入透析后尿素清除指數(shù)，透析間期體重增加，不同透析方案、飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物治療等因素，且未探討遺傳因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等，上述不足在今后的研究中將進(jìn)行補(bǔ)充并進(jìn)一步完善。