張冬燕，齊艷霞，馬培志

作者單位：河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州450003

前列地爾注射液常用于治療由慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的肢體潰瘍和由微血管功能障礙引起的四肢靜息疼痛，以及用于改善心腦血管微循環(huán)障礙［1］。常見不良反應(yīng)為靜脈炎，即靜脈給藥后病人出現(xiàn)沿靜脈走向紅腫、變硬、呈條索狀、疼痛明顯等臨床癥狀，給病人帶來痛苦，也影響臨床治療。在臨床應(yīng)用過程中，該藥存在多種說明書外的用法。因此本研究擬對(duì)前列地爾注射液除制劑質(zhì)量之外其他可控的靜脈炎相關(guān)因素進(jìn)行分析，為臨床應(yīng)用中減少靜脈炎的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2018年1—12月河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院病人輸注前列地爾注射液發(fā)生靜脈炎的所有病例共29分作為試驗(yàn)組，收集364例同期輸注前列地爾的無靜脈炎的住院病人作為對(duì)照組。河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科使用的前列地爾注射液有兩種，廠家是北京泰德藥業(yè)有限公司（凱時(shí)）和哈爾濱醫(yī)藥集團(tuán)生物工程有限公司（曼新妥）。規(guī)格均為10μg∶2毫升∕支。

1.2調(diào)查方法查閱電子病歷系統(tǒng)和護(hù)理病歷系統(tǒng)病人病歷資料，獲取性別、年齡、體質(zhì)量、過敏史、溶媒、輸液濃度、滴速、是否出現(xiàn)靜脈炎等信息。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)。以是否發(fā)生靜脈炎為因變量，以“1.2”項(xiàng)下各因素為自變量進(jìn)行單因素分析。對(duì)單因素分析中組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素非條件二元logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1病例概況本研究共納入病例393例，發(fā)生靜脈炎例數(shù)29例（7.38%），未發(fā)生靜脈炎例數(shù)364例（92.62%）。80例病人既往有過敏史（20.36%），313例無過敏史（79.64%）；315例用藥劑量符合說明書要求（80.15%），78例用藥劑量偏大（19.85%）；336例溶媒使用合理，即前列地爾注射液直接靜脈注射或溶于10 mL 0.9%氯化鈉注射液（或5%葡萄糖注射液）緩慢靜脈注射（85.50%），57例將前列地爾注射液溶于100 mL或250 mL溶媒中靜脈滴注（14.50%）；滴速每分鐘20～45滴者82例（20.87%），滴速每分鐘46～65滴者311例（79.13%）。試驗(yàn)組與對(duì)照組年齡和體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組年齡及體質(zhì)量比較∕±s

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組年齡及體質(zhì)量比較∕±s

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值例數(shù)364 29年齡∕歲56.55±13.23 59.28±13.49 1.066 0.287體質(zhì)量∕kg 72.26±12.28 70.83±16.31 0.588 0.557

2.2單因素分析結(jié)果兩組過敏史、用藥劑量、溶媒體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、滴速、不同商品名組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3多因素非條件二元logistic回歸分析結(jié)果基于單因素分析的結(jié)果，以病人的過敏史、用藥劑量、溶媒體積、滴速為自變量進(jìn)行多因素非條件二元logistic回歸分析，變量及賦值情況如下：是否發(fā)生靜脈炎（0：未發(fā)生，1：發(fā)生），過敏史（0：無，1：有），用藥劑量（0：合理，1：超量），溶媒體積（0：合理，1：不合理），滴速（0：20～45滴∕分鐘，1：46～65滴∕分鐘）。各變量以第一個(gè)值作為參考類別，方法采用“Forward：LR”，logistic回歸分析結(jié)果見表3，從表3可以看出，滴速對(duì)靜脈炎發(fā)生與否影響不明顯（P＝0.067），與單因素分析的結(jié)果一致，而病人過敏史、用藥劑量、溶媒體積是前列地爾注射液致靜脈炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；logistic回歸模型的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢測(cè)（H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)）顯著性為0.654，表明模型擬合度良好（P＞0.05）。

表2 前列地爾注射液致靜脈炎的可能危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果∕例

表3 前列地爾注射液致靜脈炎的可能危險(xiǎn)因素的多因素二元logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1靜脈炎的發(fā)生與性別、年齡、體質(zhì)量、不同商品名的關(guān)系單因素分析顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組性別、年齡、體質(zhì)量、不同商品名差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明性別、年齡、體質(zhì)量、不同商品名不是靜脈炎發(fā)生率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

前列地爾注射液引起靜脈炎的病例中，男性比例為62.07%，高于女性（37.93%），考慮到抽煙、飲酒、熬夜和其他不良生活習(xí)慣的原因，男性患糖尿病并發(fā)癥和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，故使用前列地爾注射液進(jìn)行治療的比例更高，男性病人發(fā)生靜脈炎的概率高于女性是構(gòu)成比高造成的，性別并不是危險(xiǎn)因素之一。病人年齡為（56.75±13.23）歲，年齡增長伴隨著身體各臟器功能減退，中老年病人患病的概率高于青年人，用藥的種類相應(yīng)增加，加上藥物代謝減緩，發(fā)生不良反應(yīng)的概率和程度必然高于其他年齡段［2］。

3.2靜脈炎的發(fā)生與過敏史、用藥劑量、溶媒體積的關(guān)系單因素分析和logistic回歸分析顯示，病人的過敏史、用藥劑量、溶媒體積（輸液濃度）是前列地爾注射液致靜脈炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

logistic回歸分析表明，使用前列地爾注射液時(shí)：（1）有過敏史的病人的靜脈炎風(fēng)險(xiǎn)是無過敏史病人的2.631倍。一般認(rèn)為既往存在藥物或食物過敏史可能增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)要求病人在入院后詳細(xì)記錄過敏史。如有藥物或食物過敏史，則應(yīng)該在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。（2）超劑量用藥的病人發(fā)生靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)是正常用藥劑量病人的2.526倍。前列地爾注射液說明書規(guī)定：成人單次劑量1～2 mL（前列地爾5～10μg），一日一次。本研究中超劑量用藥病例的單次劑量為4 mL（前列地爾20μg）。目前并無明確證據(jù)表明前列地爾注射液增加用藥劑量與其治療效果正相關(guān)，但是卻增加了靜脈炎的發(fā)生概率。前列地爾相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道中，也存在超劑量用藥的情況［3］。（3）溶媒體積不合理的病人發(fā)生靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)是溶媒體積合理的病人的4.596倍。前列地爾注射液說明書規(guī)定：1～2 mL（前列地爾5～10 μg）+10 mL生理鹽水（或5%的葡萄糖）緩慢靜注，或直接入小壺緩慢靜脈滴注。本研究中溶媒體積不合理的病例選擇的溶媒體積為100 mL或250 mL。我院內(nèi)分泌病區(qū)使用的前列地爾注射液是前列地爾脂微球載體制劑，溶媒體積偏大時(shí)，包封在脂微球中的前列腺素E1可能破裂并釋放，刺激局部血管，導(dǎo)致血管通透性增加和炎性改變，引起靜脈炎［4］。此外，溶媒體積偏大，會(huì)增加前列地爾的滴注時(shí)間，長時(shí)間靜脈滴注也增加了對(duì)血管的刺激性［5］。相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道中，也存在溶媒體積應(yīng)用不合理的情況［6-7］。

3.3靜脈炎的發(fā)生與滴速的關(guān)系單因素分析和logistic回歸分析均顯示，滴速對(duì)靜脈炎發(fā)生無顯著影響（P＞0.05），說明滴速不是靜脈炎發(fā)生率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

前列地爾注射液的說明書中規(guī)定緩慢靜注或緩慢靜脈滴注，但并未注明特定的滴速。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于滴速的意見不一：有文獻(xiàn)認(rèn)為輸液速度過快，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率會(huì)更大。因此建議在開始給藥時(shí)將滴注速度調(diào)整至每分鐘15～20滴，30 min后如無不適可以調(diào)節(jié)至每分鐘30～40滴，以減輕不良反應(yīng)的發(fā)生［8］。另有研究表明，對(duì)于快速輸注前列地爾的病人，外周靜脈炎的發(fā)生率較低［9-11］。張莉等［10］認(rèn)為，與慢速（20 min內(nèi)滴注完）滴注相比，加壓（5 min內(nèi)滴注完）滴注可有效降低外周靜脈炎的發(fā)生率。考慮原因?yàn)榍傲械貭柨焖佥斪r(shí)形成與平行于血液且獨(dú)立分層的液體流，減少了藥液對(duì)血管內(nèi)壁的刺激，從而減少外周靜脈炎的發(fā)生。研究表明，前列地爾溶液與血液流速接近時(shí)，兩者能夠迅速混合，減輕PGE1對(duì)血管內(nèi)壁的刺激。

綜上，前列地爾注射液的用藥劑量、溶媒體積與病人過敏史都與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，在臨床使用中，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的用藥要求，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病人的用藥情況，及時(shí)預(yù)防、處理發(fā)生的不良反應(yīng)，確保病人用藥的安全有效。

本研究的局限性：（1）試驗(yàn)組納入樣本量偏少。（2）文獻(xiàn)中關(guān)于靜脈炎的發(fā)生與滴速的關(guān)聯(lián)性尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，因此仍需要進(jìn)行更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。