王鵬，荀艷，趙藝，林彤遠(yuǎn)，陳世雄，王紅群

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院，a藥劑科，b兒科，安徽 蕪湖241000

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物在臨床廣泛應(yīng)用，尤其是第三代頭孢，住院病人中的應(yīng)用達(dá)到59%～100%［1］。雖然《中華人民共和國(guó)藥典-臨床用藥須知》［2］和《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》［3］已明確要求使用青霉素類(lèi)藥品之前需進(jìn)行皮試，但是對(duì)于頭孢菌素類(lèi)是否需要皮試臨床一直存在爭(zhēng)議。頭孢菌素皮試的濫用不僅造成了病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一定程度上也導(dǎo)致萬(wàn)古霉素、碳青霉烯類(lèi)等特殊級(jí)抗菌不合理使用［4］。鑒于國(guó)內(nèi)頭孢菌素類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)對(duì)是否皮試及相關(guān)規(guī)定描述不統(tǒng)一，本研究收集目前臨床常用的15種共976份頭孢菌素類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行總結(jié)分析，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析、評(píng)價(jià)該類(lèi)藥物皮試現(xiàn)狀，希望為安全、合理使用頭孢菌素，避免醫(yī)療糾紛等提供科學(xué)、可行的建議及參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集蕪湖市第二人民醫(yī)院2018年3月至2019年3月臨床常用的如頭孢唑林、頭孢替安、頭孢曲松等15種頭孢菌素類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)，其中靜脈劑型11種，口服劑型4種，共計(jì)976份。所選的頭孢菌素來(lái)自2013版《中國(guó)國(guó)家處方集（兒童版）》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》。

1.2方法對(duì)調(diào)查的15種頭孢菌素類(lèi)藥物的說(shuō)明書(shū)中皮試、警示語(yǔ)等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析、評(píng)價(jià)。同時(shí)，結(jié)合文獻(xiàn)，分析、評(píng)價(jià)目前頭孢菌素類(lèi)藥物對(duì)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)要求的現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1皮膚過(guò)敏試驗(yàn)15種頭孢菌素中有7個(gè)品種，共144份說(shuō)明書(shū)強(qiáng)調(diào)在使用前建議進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。其中頭孢替安、頭孢甲肟收集的共33份說(shuō)明書(shū)中均強(qiáng)調(diào)了使用前進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)；而頭孢曲松、頭孢噻肟部分廠家說(shuō)明書(shū)強(qiáng)調(diào)使用前需進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)；而頭孢米諾僅一家廠家說(shuō)明書(shū)未強(qiáng)調(diào)使用前需進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，見(jiàn)表1。

2.2交叉過(guò)敏警示標(biāo)志15種頭孢菌素中有共計(jì)140份說(shuō)明書(shū)有交叉過(guò)敏警示標(biāo)志。但相關(guān)描述內(nèi)容不盡相同，部分藥品如頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢米諾盡管品種相同，但警示標(biāo)志內(nèi)容也不相同，見(jiàn)表1。

表1 頭孢類(lèi)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)976份中關(guān)于是否需要皮試及警示標(biāo)語(yǔ)的說(shuō)明

3 討論

3.1 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物皮試現(xiàn)狀在國(guó)外，青霉素皮試多用于有青霉素過(guò)敏史的病人再次使用青霉素的評(píng)估。對(duì)于頭孢類(lèi)藥物的皮試也是用于當(dāng)病人對(duì)一種頭孢過(guò)敏時(shí)，評(píng)估其是否耐受擬用的另一種頭孢類(lèi)抗菌藥物。如在美國(guó)，不論何種抗菌藥物，說(shuō)明書(shū)中并未有皮試相關(guān)說(shuō)明。僅部分醫(yī)療中心出于謹(jǐn)慎，會(huì)在免疫專(zhuān)家的指導(dǎo)下對(duì)既往有過(guò)敏性休克史的病人進(jìn)行皮試［5-6］。英國(guó)變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的指南指出，僅在病人有青霉素過(guò)敏史且青霉素皮試陽(yáng)性時(shí)，在應(yīng)用頭孢菌素類(lèi)藥物前應(yīng)使用與青霉素不同側(cè)鏈的頭孢菌素進(jìn)行皮試［7］。日本化療學(xué)會(huì)在2004年就建議停用對(duì)抗菌藥物（包括頭孢菌素等）的皮試的要求，建議采用詳細(xì)詢問(wèn)病史、準(zhǔn)備急救措施和密切觀察等措施來(lái)保障病人用藥安全［8］。而國(guó)內(nèi)，青霉素、頭孢菌素皮試要求不統(tǒng)一，濫做皮試或?yàn)E解釋現(xiàn)象嚴(yán)重，存在一旦藥物過(guò)敏或皮試陽(yáng)性，永不使用現(xiàn)象。趙昕等［9］對(duì)國(guó)內(nèi)55家醫(yī)院進(jìn)行β-內(nèi)酰胺類(lèi)皮試調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有醫(yī)院均對(duì)青霉素類(lèi)注射劑進(jìn)行皮試；47家對(duì)口服青霉素類(lèi)藥品進(jìn)行皮試；50家對(duì)頭孢菌素進(jìn)行皮試（比例為93%）；有4家醫(yī)院對(duì)口服頭孢菌素類(lèi)進(jìn)行皮試。頭孢菌素皮試不規(guī)范的現(xiàn)象，不僅導(dǎo)致預(yù)防過(guò)敏不科學(xué)，加重醫(yī)護(hù)工作負(fù)擔(dān)，更加造成醫(yī)療資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。

另外，由于缺乏國(guó)家或權(quán)威部門(mén)出臺(tái)的專(zhuān)家共識(shí)，相關(guān)企業(yè)藥品說(shuō)明書(shū)中缺少具體皮試操作內(nèi)容，造成醫(yī)療機(jī)構(gòu)皮試液濃度與方法不統(tǒng)一等問(wèn)題。趙昕等［9］對(duì)55家醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)于頭孢菌素皮試的調(diào)查中顯示有26家醫(yī)院使用原液濃度為0.5 mg∕mL，12家醫(yī)院使用0.25 mg∕mL等其他濃度；皮試液劑量51家醫(yī)院為0.01 mL，4家醫(yī)院為0.02～0.03 mL。許錦英等［10］對(duì)皖南地區(qū)18家公立醫(yī)院調(diào)查，發(fā)現(xiàn)1家皮試液濃度為0.3 mg∕mL，3家為0.3～0.5 mg∕mL，14家為0.5 mg∕mL。

3.2 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏機(jī)制由于青霉素類(lèi)抗菌藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及引起過(guò)敏的抗原決定簇相對(duì)明確，并且國(guó)家對(duì)皮試液的濃度與皮試適應(yīng)證及皮試方法也有明確規(guī)范，因此青霉素皮試對(duì)其過(guò)敏的診斷有一定的臨床意義。青霉素皮試的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值在50%，陰性預(yù)測(cè)值在97%～99%，是目前最快速、敏感、有效的預(yù)測(cè)青霉素I型變態(tài)反應(yīng)；較其他方法更加快速、方便且特異性高，并且對(duì)于成人和兒童均有預(yù)測(cè)價(jià)值，能夠降低過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。

頭孢菌素是活性母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）加上各種側(cè)鏈形成的一類(lèi)半合成化合物。引發(fā)頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)的半抗原—主要決定簇與次要決定簇尚不明確。頭孢菌素的致敏原除了β-內(nèi)酰胺環(huán)外，還有其產(chǎn)生的以R側(cè)鏈為主的高分子致敏性聚合物。不同于青霉素類(lèi)存在共同的抗原決定簇，頭孢菌素由于R1側(cè)鏈結(jié)構(gòu)存在一定差異，故這類(lèi)藥物缺乏共同的抗原決定簇［11］。并且，有研究表明［12］頭孢菌素的皮試結(jié)果還與生產(chǎn)過(guò)程中摻入的雜質(zhì)蛋白、病人的體質(zhì)（有哮喘史）、皮試液的保存時(shí)間、病人就診時(shí)的疾病狀態(tài)均有關(guān)系。因此，頭孢菌素的皮試假陽(yáng)性率和假陰性率均較高。Yoon等［13］納入的1 421例（排除有β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏史）頭孢菌素皮試的前瞻性試驗(yàn)中，1 421例受試者均接受4種頭孢菌素皮試，且不論皮試結(jié)果繼續(xù)給予靜脈頭孢菌素治療，結(jié)果顯示有4例受試者出現(xiàn)即刻過(guò)敏反應(yīng)，但其頭孢菌素皮試試驗(yàn)均為陰性。該前瞻性試驗(yàn)表明頭孢菌素的皮試陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和敏感值均為0。

3.3青霉素與頭孢菌素交叉過(guò)敏原理青霉素與頭孢菌素，由于分子結(jié)構(gòu)相似，存在部分交叉過(guò)敏現(xiàn)象。20世紀(jì)80年代前，由于當(dāng)時(shí)頭孢菌素主要品種頭孢噻吩、頭孢噻啶與，青霉素存在共同的芐基側(cè)鏈，以及當(dāng)時(shí)生產(chǎn)工藝雜質(zhì)較多等原因，青霉素與頭孢菌素的交叉過(guò)敏現(xiàn)象的發(fā)生率達(dá)到10%～30%。目前，兩者交叉過(guò)敏在未進(jìn)行青霉素皮試病人中低于1%，其中嚴(yán)重交叉過(guò)敏低于0.1%；在青霉素皮試陽(yáng)性病人中，交叉過(guò)敏發(fā)生率低于2%。研究結(jié)果表明：頭孢菌素的7位側(cè)鏈和青霉素的6位側(cè)鏈，兩者結(jié)構(gòu)越相似，交叉過(guò)敏的可能性就越大。第一代頭孢菌素與青霉素類(lèi)的交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為4%，第二代頭孢菌素與青霉素類(lèi)的交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為1%［14］；第三、四代頭孢菌素的C7位側(cè)鏈與青霉素類(lèi)側(cè)鏈不同，交叉過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)［15］。頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物全身性一般過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.07%～2.8%，過(guò)敏性休克罕見(jiàn)（0.000 1%～0.1%）［16-17］。

正確的認(rèn)識(shí)青霉素與頭孢菌素交叉過(guò)敏的機(jī)制及了解、利用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以幫助臨床合理指導(dǎo)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，減少交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。李平等［18］收集了我國(guó)常用的含有相似側(cè)鏈的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，如氨芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢氨芐與阿莫西林含有相似的側(cè)鏈。如病人阿莫西林過(guò)敏，那么在使用氨芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐等藥物產(chǎn)生交叉過(guò)敏可能性較大。

而筆者搜集的976份頭孢菌素類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中除頭孢硫脒外，其余14個(gè)品種均有廠家在說(shuō)明書(shū)中強(qiáng)調(diào)交叉過(guò)敏，并有14.34%的說(shuō)明書(shū)中在警示語(yǔ)中提及頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用。其中一代頭孢說(shuō)明書(shū)共134份，有17份說(shuō)明書(shū)（12.69%）提及青霉素或頭孢類(lèi)過(guò)敏者禁用；403份二代頭孢說(shuō)明書(shū)中有64份（15.88%）警示語(yǔ)中提及頭孢類(lèi)過(guò)敏者禁用或原則上不用；439份三代頭孢說(shuō)明書(shū)中有59份（13.44%）警示語(yǔ)中提及頭孢類(lèi)或青霉素過(guò)敏者禁用。這些說(shuō)明書(shū)中對(duì)交叉過(guò)敏的描述過(guò)于夸大，且內(nèi)容不統(tǒng)一，一定程度上造成臨床工作者濫做皮試或錯(cuò)誤解讀。

3.4臨床藥師對(duì)規(guī)范頭孢菌素皮試的建議目前醫(yī)患關(guān)系緊張、社會(huì)輿論傾斜的情況下，不規(guī)范的說(shuō)明書(shū)進(jìn)一步加劇頭孢菌素皮試濫用。并且，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在此情況下，濫做皮試成為規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、自我保護(hù)的一項(xiàng)措施。這一現(xiàn)象不僅造成了資源的浪費(fèi)，也造成人力成本的上升。因此，建議國(guó)家相關(guān)部門(mén)對(duì)頭孢菌素類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)一修改說(shuō)明書(shū)，使藥品說(shuō)明書(shū)真正發(fā)揮指導(dǎo)臨床安全合理使用的作用。鑒于當(dāng)前醫(yī)患形勢(shì)，作為臨床藥師提出以下建議：

①詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史比皮試更重要。并且應(yīng)規(guī)范皮試陽(yáng)性病人書(shū)寫(xiě)，如皮試陽(yáng)性的病人應(yīng)具體記錄其品名，如“頭孢××（受試藥物化學(xué)名）皮試陽(yáng)性”，不應(yīng)在病史記錄中籠統(tǒng)記錄為“頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏”。并告知病人皮試陽(yáng)性不等于過(guò)敏，做好解釋工作。

②明確頭孢菌素的皮試指征，并且既往無(wú)過(guò)敏史的，藥品說(shuō)明書(shū)明確要求進(jìn)行皮試的，應(yīng)做皮試。對(duì)于廠家未提供皮試方法的，建議可使用皮內(nèi)試驗(yàn)，皮試液參考濃度一般為300～ 500 μg∕mL，結(jié)果判斷可參照青霉素的方法［19］。雖然皮試液劑量目前尚未有統(tǒng)一規(guī)定，但可參考2017版《青霉素皮膚試驗(yàn)專(zhuān)家共識(shí)》，皮試時(shí)皮內(nèi)注射1 mL量，兒童注射0.02～0.03 mL。此外，頭孢菌素皮試液宜現(xiàn)配現(xiàn)用，如需保存應(yīng)4℃冷藏，但時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24 h。配置好的皮試液保存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也增加皮試陽(yáng)性率。

③之前有某種頭孢皮試陽(yáng)性，因臨床情況確需使用時(shí)，應(yīng)盡量選用化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈差異大的其他頭孢，以減少或避免交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，而且使用前應(yīng)用擬用藥品做皮試；皮試和使用前應(yīng)告之，并請(qǐng)病人填寫(xiě)相關(guān)知情同意書(shū)。

④盡量排除對(duì)皮試結(jié)果干擾?？菇M胺藥物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受體阻滯劑、全身性腎上腺皮質(zhì)激素等藥物的應(yīng)用可能影響皮試結(jié)果，因此需注意接受皮試病人是否存在以上合并用藥的情況［19］。此外，除了并用藥之外，也應(yīng)注意病人體質(zhì)，如哮喘，可能會(huì)增加皮試陽(yáng)性率，如有可能，加做組胺（0.01 g∕L）為陽(yáng)性、生理鹽水為陰性對(duì)照。

⑤做好處理即刻過(guò)敏反應(yīng)的充分準(zhǔn)備，0.5～1 h內(nèi)密切觀察用藥反應(yīng)，做好急救措施。

⑥過(guò)敏反應(yīng)是難以預(yù)測(cè)的，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒(méi)有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。