張遠(yuǎn)恒，陳緒江

作者單位：武漢市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢430060

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指冠狀動(dòng)脈造影未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈明顯病變或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（Percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）治療解除狹窄后，遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈血流通過(guò)緩慢，灌注延遲的現(xiàn)象［1］。研究發(fā)現(xiàn)冠心病PCI術(shù)后CSF發(fā)生率達(dá)15%，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧，引起胸痛或心絞痛等臨床癥狀［2］。研究發(fā)現(xiàn)CSF的發(fā)生主要與術(shù)后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，局部微循環(huán)障礙引起血小板聚集密切相關(guān)［3］。替羅非班是血小板膜糖蛋白Ⅱb∕Ⅲa受體阻滯劑，具有阻斷血小板聚集，抑制血栓形成的作用，對(duì)預(yù)防冠心病PCI術(shù)后CSF具有一定價(jià)值［4］。然而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道臨床常規(guī)應(yīng)用替羅非班并不明顯減少PCI擇期治療后CSF和（或）無(wú)復(fù)流的發(fā)生［5］。而中醫(yī)認(rèn)為邪痹心絡(luò)、氣滯血瘀為CSF中醫(yī)病機(jī)，證型為心血瘀滯，引發(fā)胸痹，主張活血化瘀，益氣通絡(luò)［6］。復(fù)方丹參滴丸具有通脈止痛、益氣活血之功效，在改善心絞痛及冠脈血管內(nèi)皮功能具有重要作用［7］。故本研究針對(duì)冠心病擇期PCI術(shù)后CSF，采用中西藥結(jié)合進(jìn)行干預(yù)治療，探究其臨床效果，旨在為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月武漢市第三醫(yī)院入院行PCI擇期治療的冠心病心衰病人124例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組62例，其中對(duì)照組男37例，女25例；年齡（61.72±10.15）歲，年齡范圍為41～79歲；冠心病病程（7.53±2.77）年，病程范圍為4～14年。觀察組男35例，女27例；年齡（62.05±9.87）歲，年齡范圍為40～78歲；冠心病病程（7.04±2.98）年，病程范圍為3～14年。兩組病人在年齡（t＝0.179，P＝0.858）、性別（χ2＝0.132，P＝0.716）以 及 病 程（t＝0.934，P＝0.352）等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：（1）經(jīng)影像學(xué)或介入確診為冠心病，且未進(jìn)行相關(guān)藥物治療者；（2）合并較大范圍心肌缺血者癥狀且符合PCI治療指征者；（3）擇期行PCI治療者；（4）年齡＞18歲，且＜80歲者；中醫(yī)診斷：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》辨證確認(rèn)病人屬心血瘀阻證；（5）簽署知情同意書(shū)者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并凝血功能障礙以及血液系統(tǒng)疾病者；（2）肝腎等重要臟器功能障礙無(wú)法耐受手術(shù)者；（3）術(shù)后冠狀動(dòng)脈狹窄、氣體栓塞、痙攣以及擴(kuò)張；（4）肥厚性心肌病、應(yīng)激性心肌病、心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎等；（5）慢性閉塞病變、左主干病變、極度迂曲病變、彌漫病變和分叉病變。

1.3治療方式對(duì)照組在行PCI手術(shù)過(guò)程中按照10 mg∕kg劑量的鹽酸替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170905）進(jìn)行靜脈注射，注射時(shí)間＜3 min，之后按照0.1 mg∕kg劑量持續(xù)性靜脈滴注48 h。觀察組在此基礎(chǔ)上術(shù)前服用復(fù)方丹參滴丸（天津天士力制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)161201），10丸∕次，3次∕天，連續(xù)服用4～5 d，術(shù)后繼續(xù)用藥3個(gè)月。兩組病人術(shù)前均進(jìn)行相同方案的基礎(chǔ)治療：口服阿司匹林（甘肅蘭藥藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)170213），1片∕次，3次∕天；硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170129］，每次75 mg，每天3次；瑞舒伐他汀鈣（魯南貝特制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170204）20 mg∕d，每天1次，睡前服用。所有入選病人服藥4～5 d后行PCI術(shù)。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià) 于術(shù)后36 h檢測(cè)病人的心絞痛發(fā)生情況，以及肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶（CK-MB）和丙二醛（MDA）的水平評(píng)價(jià)近期療效。

于術(shù)后3個(gè)月采用心肌梗死溶栓治療（Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級(jí)評(píng)估慢血流發(fā)生情況［4］。TIMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞，無(wú)血流灌注；1級(jí)：冠狀動(dòng)脈可通過(guò)部分冠脈，遠(yuǎn)端尚無(wú)法完全充盈；2級(jí)：冠狀動(dòng)脈可迅速充盈造影劑，但充盈及清除速度較正常冠脈慢；3級(jí)：冠狀動(dòng)脈內(nèi)造影劑可迅速充盈及清除。CSF有效標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)支架擴(kuò)張后，靶血管TIMI血流分級(jí)達(dá)到3級(jí)者；無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)支架擴(kuò)張后，排除夾層、穿孔、痙攣、支架貼壁不良以及明顯殘余狹窄的情況下，靶血管重新開(kāi)放但TIMI血流分級(jí)仍然無(wú)法達(dá)到3級(jí)者［4］。同時(shí)采用Gibson方法記錄TIMI幀數(shù)，左前降支TIMI幀數(shù)除以1.70得出校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame counted，CTFC）。CTFC大于正常冠狀動(dòng)脈血流速度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（即CTFC大于27幀）定為CSF。

于術(shù)后3個(gè)月采用《中醫(yī)心血瘀阻證證候積分表》評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈慢血流的臨床癥狀情況，改量表分別從胸痛（0～6分）、胸悶（0～6分）、心悸（0～3分）、唇色（0～3分）、舌紫暗（0～1分）以及脈細(xì)澀（0～1分）等方面評(píng)估冠脈CSF的臨床癥狀。判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度≤6分；中度7～14分，重度≥15分。

1.4.2 微循環(huán)情況 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后3、7、21 d以及術(shù)后1個(gè)月采用經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖（transthoracic dopper echocardiography，TTDE）測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（Coronary Flow Reserve，CFR）指數(shù)，評(píng)價(jià)兩組病人的微循環(huán)情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)等級(jí)資料采用Ridit分析檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效與對(duì)照組相比，觀察組術(shù)后心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯降低（P＜0.05），觀察組cTnI、CK-MB和MDA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對(duì)照組心絞痛發(fā)作次數(shù)、cTnI、CK-MB和MDA水平比較∕± s

表1 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對(duì)照組心絞痛發(fā)作次數(shù)、cTnI、CK-MB和MDA水平比較∕± s

注：cTnI為肌鈣蛋白I，CK-MB為肌酸激酶，MDA為丙二醛

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)62 62心絞痛發(fā)作次數(shù)∕次4.58±0.84 2.09±0.44 5.583 0.001 cTnI∕（U∕L）0.56±0.12 0.17±0.03 7.659 0.001 CK-MB∕（μg∕L）56.34±5.59 30.48±4.82 12.074 0.001 MDA∕（μmol∕L）8.68±0.77 6.04±0.55 3.583 0.021

2.2遠(yuǎn)期療效經(jīng)過(guò)Ridit分析檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組病人TIMI分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組CTFC較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05），見(jiàn)表2。觀察組中醫(yī)心血瘀阻證證候積分分級(jí)與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.921，P＝0.001），見(jiàn)表3。

表2 擇期行PCI治療的冠心病心衰病人124例觀察組與對(duì)照組TIMI分級(jí)及CTFC結(jié)果比較

表3 擇期行PCI治療的冠心病心衰124例觀察組與對(duì)照組中醫(yī)心血瘀阻證證候積分分級(jí)比較∕例（%）

2.3微循環(huán)比較重復(fù)測(cè)量方差分析表明治療過(guò)程中觀察組較對(duì)照組CFR上升明顯（F＝7.719，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 擇期行PCI治療的冠心病心衰病人124例治療過(guò)程中兩組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）結(jié)果比較

3 討論

CSF是冠心病PCI術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致心絞痛以及因心肌細(xì)胞氧代謝障礙引起的心肌細(xì)胞死亡等不良事件。馮強(qiáng)與李中中［8］甚至發(fā)現(xiàn)CSF可導(dǎo)致病人焦慮抑郁情緒的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響病人的生活治療。

替羅非班作為GPⅡb∕Ⅲa高選擇性受體阻滯劑，可阻斷血管性血友病因子與血小板結(jié)合，抑制血小板聚集以及黏附反應(yīng)，降低冠脈遠(yuǎn)點(diǎn)微循環(huán)血栓的形成，達(dá)到預(yù)防CSF的作用［9-10］。本研究中采用替羅非班預(yù)防冠心病PCI術(shù)后CSF，發(fā)現(xiàn)病人術(shù)后慢血流現(xiàn)象有所改善，治療后CTFC降低，這與高海旺［11］研究較為一致。然而謝睿彬等［5］研究發(fā)現(xiàn)在行擇期PCI的糖尿病、高血壓以及吸煙等高危人群冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用替羅非班有益，且術(shù)后不良心臟事件的發(fā)生降低，但是CSF、缺血性胸痛以及動(dòng)脈夾層的發(fā)生并無(wú)顯著下降，提示在預(yù)防PCI術(shù)后CSF中，優(yōu)化替羅非班藥伍的重要性。

本研究在替羅非班的基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸預(yù)防冠心病PCI擇期治療術(shù)后CSF，發(fā)現(xiàn)可降低術(shù)后心絞痛發(fā)作次數(shù)，cTnI、CK-MB和MDA水平。而cTnI、CK-MB和MDA的血清濃度與術(shù)后心臟不良事件均有相關(guān)性，這提示復(fù)方丹參滴丸可有效改善冠心病PCI擇期治療后的短期療效，對(duì)預(yù)防心臟不良事件具有一定作用。同時(shí)在術(shù)后3個(gè)月的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)觀察組病人TIMI分級(jí)為3級(jí)者占88.71%，CTFC顯著下降，同時(shí)心血瘀阻證證候積分分級(jí)與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班對(duì)于冠心病PCI擇期治療術(shù)后CSF的遠(yuǎn)期療效也有積極的作用。

微循環(huán)灌注障礙是PCI術(shù)后導(dǎo)致心絞痛和冠脈無(wú)復(fù)流的重要原因，文獻(xiàn)報(bào)道50%以上的PCI手術(shù)成功的病人存在微循環(huán)灌注障礙，且與預(yù)后具有相關(guān)性，因此PCI術(shù)后重建冠脈微循環(huán)血流成為心臟介入治療研究的焦點(diǎn)問(wèn)題［12］。本研究表明觀察組在治療過(guò)程中CFR上升明顯，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班可顯著改善冠心病病人PCI術(shù)后心肌微循環(huán)灌注情況，不僅有助于重建冠脈微循環(huán)血流，減少微循環(huán)性心絞痛發(fā)作，同時(shí)對(duì)于預(yù)防CSF也具有重要作用。

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸對(duì)于預(yù)防CSF，改善微循環(huán)具有以下的藥理機(jī)制：（1）中醫(yī)理論認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸中的丹參組分性寒，歸于心肝二經(jīng)，為君藥，有活氣血之功效，而三七則入肺胃二經(jīng)，為臣藥，具有“止血不留瘀，化瘀不傷正”的作用，可活血化瘀，冰片則因辛香走竄，可引藥上行，故為佐使藥［13-14］，因此復(fù)方丹參滴丸能夠益氣通血，增加冠脈微循環(huán)灌注，改善術(shù)后CSF現(xiàn)象。（2）現(xiàn)代藥理學(xué)表明復(fù)方丹參滴丸中的二萜醌類化合物能夠阻斷血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞下膠原組織的聚集和黏附，防止血栓形成，同時(shí)減輕PCI圍術(shù)期缺血∕再灌注中炎癥介質(zhì)釋放、表達(dá)，進(jìn)而減輕心肌損害，增強(qiáng)心功能，改善血液動(dòng)力學(xué)［15-17］。

綜上所述，本研究針對(duì)臨床冠心病PCI擇期治療術(shù)后CSF現(xiàn)象采用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合替羅非班進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可顯著改善病人術(shù)后的近期效果和遠(yuǎn)期效果，同時(shí)能夠明顯改善病人冠脈微循環(huán)灌注，具有積極的臨床作用。