吉 攀 賓雁飛 朱潔云 鐘枝梅 李柏成 謝周華 王曉源 張劍鋒 羅杰峰

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科,南寧市 530007,電子郵箱:172593876@qq.com；2 廣西南寧市第四人民醫(yī)院廣西艾滋病臨床治療中心,南寧市 530000；3 廣西柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,柳州市 545000)

隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散至世界各地,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)在2月28日將COVID-19疫情全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別由此前的“高”上調(diào)為“非常高”[1]。據(jù)WHO報(bào)告,截至歐洲中部時(shí)間3月11日10時(shí),COVID-19疫情已波及114個(gè)國家,全球累計(jì)確診病例118 319例,死亡4 292例；韓國、日本、意大利、伊朗等多個(gè)國家COVID-19發(fā)病人數(shù)快速增加,中國以外的其他地區(qū)報(bào)告的新增確診病例數(shù)已經(jīng)超過了中國的新增確診病例[2]。因此,COVID-19已具全球大流行特征[3],世界范圍內(nèi)的防控和救治形勢(shì)非常嚴(yán)峻。

雖然COVID-19 患者多以輕癥為主,但仍有一定比例的重癥患者,且重癥患者的救治難度大、死亡風(fēng)險(xiǎn)高。截至2月16日,我國COVID-19重癥患者占19.6%[4],重癥患者病死率為49%[5]。而Yang等[6]針對(duì)武漢市金銀潭醫(yī)院的52例重癥患者的研究結(jié)果顯示,重癥患者的病死率高達(dá)61.5%。因此,找出與該病嚴(yán)重程度相關(guān)的因素從而早期評(píng)估病情,識(shí)別出具有重癥化傾向的患者,早期干預(yù)治療,對(duì)該疾病的救治具有重大的意義。本研究通過對(duì)廣西和湖北武漢市的83例COVID-19患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討重癥患者的臨床特征以及與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)因素,以期為該病的病情評(píng)估及救治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2020年1月27日至2020年2月15日廣西南寧市第四人民醫(yī)院及武漢市黃陂區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的83例COVID-19患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)呈陽性,符合國家衛(wèi)健委制定《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版)》[7]中COVID-19確診病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：病史或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)缺失并無法找回的患者。83例患者中,女性37例(44.6%)、男性46例(55.4%),年齡18～90(47.6±18.7)歲；共17例(20.5%)患者合并基礎(chǔ)疾病,其中心血管疾病11例(13.3%)、糖尿病5例(6.0%)、呼吸系統(tǒng)疾病1例(1.2%)。參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[7]臨床分型標(biāo)準(zhǔn),將輕型、普通型患者歸為輕癥組,共69例(83.13%)；將重型、危重型患者歸為重癥組,共14例(16.87%)。本研究已通過廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[醫(yī)大二附院倫審2020第(KY-0005)號(hào))]。

1.2 資料收集 (1)一般資料：包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病合并情況。(2)患者入院時(shí)的臨床癥狀。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：包括入院第1天的血常規(guī)、血生化指標(biāo),所有實(shí)驗(yàn)室檢查在兩所定點(diǎn)醫(yī)院(廣西南寧市第四人民醫(yī)院及武漢市黃陂區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本的χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的資料以[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸模型分析相關(guān)指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性,采用基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法,采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對(duì)所建立的回歸模型的擬合優(yōu)度進(jìn)行檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般情況比較 重癥組患者的年齡大于輕癥組患者(P<0.05),但兩組的性別構(gòu)成及基礎(chǔ)疾病合并情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

2.2 兩組患者入院時(shí)臨床癥狀比較 輕癥組患者的主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽；而重癥組患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難。重癥組患者的呼吸困難發(fā)生率高于輕癥組患者(P<0.05),但兩組其他癥狀發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 輕重癥患者一般資料和臨床癥狀比較

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 重癥組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)低于輕癥組患者,D-二聚體、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶、AST、血尿素氮及降鈣素原均高于輕癥組患者(均P<0.05),兩組之間其他生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 輕癥與重癥患者實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較[M(P25,P75)]

2.4 二元多因素Logistic回歸分析 以是否為重癥患者為因變量(輕癥=0,重癥=1),將年齡及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量(均為連續(xù)變量),采用多因素二元 Logistic 逐步回歸模型分析上述自變量與COVID-19嚴(yán)重程度的相關(guān)性。逐步回歸分析納入回歸模型的指標(biāo)有年齡、AST、CK-MB,說明年齡、AST及CK-MB水平均與COVID-19的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(均P<0.05)。見表3?；貧w方程為：Logit(P)=-12.507+0.119×(年齡)+0.064×(AST)+0.124×(CK-MB),最終得到的Logistic 回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.369,P<0.001)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型擬合優(yōu)度較高(P=0.659),該模型能夠正確分類90.4%(75/83)的研究對(duì)象,其中95.7%(66/69)的輕癥組患者被模型預(yù)測(cè)為輕癥,64.3%(9/14)的重癥患者能被模型識(shí)別。

表3 二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

雖然COVID-19 患者多以輕癥為主,大多數(shù)給予對(duì)癥支持治療后病情可好轉(zhuǎn),但也有少部分患者在短期內(nèi)進(jìn)展為重癥,出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙等,從而增加了救治難度和死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此,了解與患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)因素,有助于早期對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估,而對(duì)具有重癥化傾向的患者進(jìn)行及時(shí)救治,可降低COVID-19患者的病死率。

本研究的83例COVID-19患者中,重癥組患者以中老年為主,男性多見,這與Wang等[9]報(bào)告的結(jié)果相似。此外,Logistic回歸分析亦顯示年齡與COVID-19患者病情程度呈正相關(guān)(P<0.05)。老年患者容易發(fā)展為重癥的原因可能是免疫力低下、合并基礎(chǔ)疾病及多器官功能衰退等。Guan等[10]對(duì)納入全國31個(gè)省市的1 099例COVID-19患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在重癥與輕癥患者中合并有基礎(chǔ)疾病的比例分別為38.7%和21.0%,與本研究結(jié)果(35.7%和17.3%)相似。在臨床癥狀方面,重癥組患者入院時(shí)呼吸困難較多見,但并無特異性表現(xiàn),且發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀與輕癥患者無差別,這提示依據(jù)癥狀判斷病情輕重的意義不大。

在血液學(xué)檢查方面,本研究的重癥組患者入院時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較輕癥組患者更低(P<0.05)。Yang等[6]的研究結(jié)果也顯示，80%的COVID-19重癥患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少；Guo等[11]通過分析COVID-19患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)死亡患者的各類型淋巴細(xì)胞均低于存活患者。上述研究結(jié)果均說明了COVID-19重癥患者淋巴細(xì)胞數(shù)較低,可能的原因?yàn)橹匕Y患者免疫功能受損較重,淋巴細(xì)胞壞死、凋亡,從而出現(xiàn)外周血中淋巴細(xì)胞減少。因此,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可能是患者病情加重的危險(xiǎn)因素[6,12]。此外,本研究中重癥組患者出現(xiàn)血小板降低、降鈣素原和D-二聚體升高,且以上指標(biāo)均較輕癥患者差(P<0.05)。Lippi等[13]的Meta分析納入4個(gè)回顧性研究,結(jié)果顯示降鈣素原升高的COVID-19患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍。另一項(xiàng)納入1 779例COVID-19患者的Meta分析結(jié)果也顯示,低血小板計(jì)數(shù)是COVID-19患者發(fā)展為重癥的危險(xiǎn)因素,也是重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[14]。但本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，以上指標(biāo)與COVID-19患者病程程度無相關(guān)性,這可能與樣本量較小有關(guān)。但臨床上如患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)明顯降低、D-二聚體及降鈣素原明顯升高,需注意監(jiān)測(cè)病情變化,警惕其發(fā)展為重癥。

本研究結(jié)果還顯示,重癥組患者的肌酸激酶、CK-MB、乳酸脫氫酶、AST、血尿素氮等指標(biāo)均高于輕癥組患者(P<0.05),提示重癥患者的心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能損傷更嚴(yán)重。相關(guān)研究結(jié)果也顯示,COVID-19重型患者心肌損傷、急性腎損傷及急性呼吸窘迫綜合征等的發(fā)生率更高[15-16]。有研究報(bào)道,新型冠狀病毒與SARS-CoV的致病靶點(diǎn)均為體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受體,而ACE2受體在肺臟、心臟、肝臟、腎臟甚至大腸中都有分布[17-18]。因此,新型冠狀病毒可通過侵襲患者的心臟、肝臟等臟器而引起相應(yīng)的酶學(xué)指標(biāo)升高。其中,心肌損傷可能原因?yàn)樾滦凸跔畈《局苯油ㄟ^ACE2受體感染心肌細(xì)胞或間接由炎癥風(fēng)暴和/或氧供失衡造成[19]；腎臟損傷可能是由于新型冠狀病毒通過腎臟高表達(dá)的ACE2攻擊腎臟細(xì)胞所致[20]；而肝臟ACE2受體分布相對(duì)較少,其受損的主要原因可能是藥物、全身炎癥反應(yīng)以及多器官功能障礙綜合作用的結(jié)果[21]。此外,Logistic回歸分析結(jié)果顯示,AST、CK-MB水平與COVID-19患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.05),且所建立模型的模型擬合優(yōu)度較高,提示AST、CK-MB等指標(biāo)可用于評(píng)估COVID-19患者病情程度,有助于識(shí)別出可能發(fā)展為重癥的患者。

綜上所述,COVID-19重癥患者以老年、男性為主。與輕癥患者相比,重癥患者呼吸困難癥狀更常見；淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)較低,D-二聚體及降鈣素原較高,更易出現(xiàn)心肌、肝臟、腎臟的損傷。年齡、入院時(shí)AST及CK-MB水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),因此臨床工作中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)上述指標(biāo),早期進(jìn)行病情評(píng)估,識(shí)別出可能發(fā)展為重癥的患者,對(duì)其進(jìn)行積極治療并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化,從而提高治愈率,降低病死率。受納入研究對(duì)象數(shù)量的限制,上述結(jié)論仍需大樣本量的前瞻性研究予以證實(shí)。