張翠平 陳琳 徐碧林 朱英倩 申甜 朱近悅 夏娟 陸明 汪紅平 陳誠 沙雯君 雷濤*

1.上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062 2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200065

骨質(zhì)疏松是以骨量減少以及骨微結(jié)構(gòu)退化為特點的骨骼疾病，2006年相關(guān)資料顯示骨質(zhì)疏松患病人數(shù)近7 000萬，骨量減少者已超過2億人[1]，骨質(zhì)疏松癥患者易發(fā)生脆性(低創(chuàng)傷性)骨折，從而導致患者出現(xiàn)疼痛、功能下降，住院率增加，生活質(zhì)量受損，致殘率和致死率明顯增加，長期以來通過雙能X線(DXA)測定的骨密度(bone mineral density，BMD)是目前評價骨質(zhì)疏松的金標準[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病人群同樣人數(shù)眾多[3]，多個研究表明T2DM患者骨折風險增加，但其BMD并不降低，甚至會比非糖尿病患者還要高，糖尿病患者較高的BMD同骨折風險的增加存在矛盾[4-8]。目前臨床工作中在評價T2DM患者骨質(zhì)疏松情況時，缺少切實有效的方法和手段[9-10]。

T2DM患者骨折風險增加的因素包括糖尿病慢性并發(fā)癥導致活動能力下降(視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變、外周血管病變、糖尿病腎病等)、低血糖發(fā)作、血糖控制不佳、部分降糖藥物的使用等[11]。骨微結(jié)構(gòu)的破壞同樣被認為是骨質(zhì)量下降的重要因素[12-14]。Pritchard等[12]通過MRI發(fā)現(xiàn)T2DM患者橈骨遠端的骨小梁結(jié)構(gòu)有更大的空隙，La Fontaine等[13]比較了糖尿病合并夏柯氏關(guān)節(jié)炎(charcot neuroarthropathy)、糖尿病不合并夏柯氏關(guān)節(jié)炎、無糖尿病對照組的骨小梁組織形態(tài)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的骨小梁數(shù)目明顯下降。Burghardt等[14]使用高分辨率外周定量計算機斷層掃描評估骨微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的骨微結(jié)構(gòu)缺陷與受損的抗彎強度有關(guān)，骨小梁微觀結(jié)構(gòu)的改變?nèi)趸颂悄虿』颊叩墓菑姸?。但目前作為金標準的BMD只能評估骨量，不能反映骨微結(jié)構(gòu)。

骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)是一個結(jié)構(gòu)指標，評價腰椎DXA圖像的灰階變化，是骨的3D結(jié)構(gòu)投射到2D平面后，得到骨小梁投射圖像的試驗變異函數(shù)，計算特定距離和角度上像素之間的每平方灰階變化的總量[15]。TBS可以反映骨微結(jié)構(gòu)，獨立于BMD評價骨質(zhì)量，預測骨折風險[16-18]?，F(xiàn)已有實驗表明TBS可以作為評價骨微結(jié)構(gòu)的指標[19]，在T2DM患者中，TBS被認為同骨小梁厚度和骨強度呈正比，可以用于評價骨質(zhì)量和骨質(zhì)疏松情況[20-21]。然而，目前國內(nèi)關(guān)于TBS同T2DM患者骨質(zhì)量的關(guān)系研究并不多，因此本研究擬探討TBS對評價我國T2DM患者骨質(zhì)量的作用。

1 資料和方法

1.1 對象

收集2018年1～3月所有我院行雙能X線(DXA)骨密度檢查的住院患者，收集過程中排除的影響因素包括：小于18周歲，1型糖尿病，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>35.0 kg/m2，脊柱手術(shù)病史、骨關(guān)節(jié)炎、所有腫瘤病史、長期服用類固醇激素、腎上腺功能減退、甲狀旁腺功能異常、甲狀腺功能異常、腎功能衰竭(CKD≥3期)等，共收集T2DM患者128例(女性67人)，非T2DM患者64例(女性42人)。

1.2 方法

1.2.1BMD和TBS：所有患者均通過雙能X線 (Hologic Inc，Bedford，MA，USA)進行了骨密度測定，并回顧性分析了腰椎骨密度圖像，通過TBS軟件(TBS iNsight software，Medimaps，Pessac，F(xiàn)rance)計算TBS評分，軟件采用L1-L4腰椎原始DXA圖像作為數(shù)據(jù)分析。

1.2.2體格檢查及生化資料：患者在行骨密度測定時均進行了身高、體重的測量，根據(jù)測量結(jié)果計算體質(zhì)量指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。收集患者在住院期間均進行的生化檢查資料，所有患者均進行了空腹血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、血鈣、血磷、堿性磷酸酶測定。部分患者收集到了骨代謝標志物的資料，對此進行評估，包括維生素D、甲狀旁腺激素、酒石酸抑制性酸性磷酸酶、β膠原特殊序列、骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素、I型膠原前肽。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，所有計量資料數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)；為排除部分因素的影響效應，以腰椎TBS作為分析變量，使用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型調(diào)整年齡、BMI、BMD，分析兩組間TBS的差異；以腰椎BMD作為分析變量，使用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型調(diào)整年齡、BMI、TBS，分析兩組間BMD的差異；相關(guān)性分析采用線性相關(guān)分析(Pearson’s correlation coefficient)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

結(jié)果顯示T2DM患者在年齡、體重、BMI方面升高，差異有統(tǒng)計學意義。T2DM患者組血糖、糖化血紅蛋白明顯升高，甘油三脂、血肌酐稍高，差異有統(tǒng)計學意義；兩組在低密度膽固醇、高密度膽固醇、血鈣、血磷、堿性磷酸酶方面無明顯差異。結(jié)果見表1。

2.2 BMD和TBS的分析

同非糖尿病組相比，T2DM患者TBS較非T2DM患者下降(1.2787±0.122 vs 1.3166±0.1016，P=0.033)，雖然在調(diào)整年齡、BMI的干擾后統(tǒng)計學差異消失，但在調(diào)整年齡、BMI、BMD的共同干擾后，兩組間的TBS差異仍有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，說明T2DM患者中骨微結(jié)構(gòu)破壞；T2DM組患者的腰椎BMD不僅沒有下降，反而上升(0.9103±0.1742 vs 0.8382±0.1422，P=0.005)，在調(diào)整年齡、BMI的干擾后進行協(xié)方差分析，腰椎BMD的升高依然有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。結(jié)果見表2。

2.3 兩組骨代謝標志物分析

收集到了部分患者骨代謝標志物的資料，分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者維生素D水平較非T2DM患者顯著減少(28.57±17.05 vs 35.02±16.23，P=0.037)，酒石酸抑制性酸性磷酸酶和β膠原系列為骨吸收標志物，T2DM患者中此2種標志物明顯下降(P<0.005)，說明骨吸收降低；骨鈣素及I型膠原前肽為骨形成標志物，T2DM患者此2種標志物亦明顯下降，說明骨形成已有下降(P<0.005)；即T2DM患者骨形成及骨吸收均下降，骨轉(zhuǎn)換降低，可能為T2DM患者骨小梁評分下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞的原因之一。結(jié)果見表1。

2.4 骨小梁評分和腰椎骨密度的相關(guān)性分析

TBS隨年齡升高而降低(r=-0.395，P<0.001)，BMD隨年齡升高而降低(r=-0.187，P=0.009)，反映年齡升高后骨微結(jié)構(gòu)的破壞及骨質(zhì)流失；TBS同BMI呈負相關(guān) (r=-0.270，P<0.001)，BMD同BMI呈正相關(guān)(r=0.263，P<0.001)，說明對于肥胖患者骨質(zhì)量增加，但骨微結(jié)構(gòu)破壞；TBS和BMD呈明顯正相關(guān)(r=0.563，P<0.001)，說明在骨質(zhì)量增多后骨微結(jié)構(gòu)更佳，這似乎同糖尿病患者TBS降低而BMD升高的事實情況不符，但進一步分析發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者中TBS同BMD的相關(guān)性(r=0.766，P<0.001)要明顯強于糖尿病患者(r=0.563，P<0.001)，側(cè)面反映了糖尿病患者中骨微結(jié)構(gòu)的破壞。另外，未發(fā)現(xiàn)TBS同糖尿病病程(r=-0.066，P=0.459)及糖化血紅蛋白(r=0.068，P=0.452)之間存在相關(guān)性。結(jié)果圖1、圖2。

表1 兩組受試者資料比較Table 1 Baseline characteristics of the study subjects

表2 兩組間排除年齡、BMI干擾后的協(xié)方差分析

圖1 TBS和年齡(A)、BMI(B)的相關(guān)性分析，BMD和年齡(C)、BMI(D)的相關(guān)性分析Fig.1 Scatter plots between TBS and age (A), BMI (B). Scatter plots between BMD and age (C), BMI (D) in all subjects

圖2 A：2型糖尿病患者中TBS和BMD相關(guān)性分析，B：非2型糖尿病患者中TBS和BMD相關(guān)性分析Fig.2 Scatter plots between TBS and BMD in subjects with T2DM (A) or without T2DM (B)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的TBS下降，BMD升高，說明雖然其骨量增多，但骨微結(jié)構(gòu)有破壞，這同目前國際上的多個研究相符合[17，22-26]，Leslie 等[17]回顧性分析了29 407名加拿大絕經(jīng)后女性，其中包含了2 356名糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)糖尿病女性的TBS更容易在總體水平的下1/3，而BMD在總體水平上1/3的幾率明顯升高。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的TBS更低，BMD更高。美國休斯敦的一項回顧性研究同樣表明糖尿病患者中TBS更低，相比于BMD，TBS能更好地評價骨質(zhì)疏松[25]。因此，TBS可用于評價T2DM患者的骨質(zhì)量，并部分解釋糖尿病患者骨折風險增加和較高的BMD之間的矛盾。

另外，本研究表明，TBS同年齡和BMI均呈負相關(guān)，而BMD與年齡負相關(guān)的同時與BMI呈正相關(guān)。國際上的相關(guān)研究中TBS被多次證實同年齡[27-29]及BMI均呈負相關(guān)[28-30]。如在包含了糖尿病患者的韓國Ansong隊列研究中，納入了1 229名男性和1 529名絕經(jīng)后女性(其中325位男性和370位女性為T2DM患者)，TBS被證實同年齡和BMI均呈負相關(guān)，同時BMD與BMI呈正相關(guān)[22]。說明隨著年齡的增長，骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨質(zhì)流失；隨著BMI的升高，骨量增加，同時骨微結(jié)構(gòu)破壞，這也許可以部分解釋一些研究中肥胖者骨折風險增高的原因[31-32]。

在一個不以糖尿病為靶點的研究中，發(fā)現(xiàn)TBS同BMD呈正相關(guān)(r=0.73，P<0.001)[27]，這個結(jié)果同本研究中的非糖尿病組中的TBS和BMD的相關(guān)性結(jié)果非常相似(r=0.766，P<0.001)，說明骨量越多，骨微結(jié)構(gòu)越好。進一步分析發(fā)現(xiàn)糖尿病組中兩者之間的相關(guān)性要比非糖尿病組明顯減弱(r=0.563，P<0.001 vsr=0.766，P<0.001)，即同樣骨密度的情況下，糖尿病患者的TBS較低，在另一個方面說明了糖尿病患者骨微結(jié)構(gòu)的破壞。在Caffarelli等[26]的研究中，納入了140例T2DM患者和265名對照組，也發(fā)現(xiàn)了糖尿病組患者中TBS同BMD相關(guān)性較弱。亦有多個研究反復表明，TBS可獨立于BMD評價骨質(zhì)量，預測骨折風險[16-18]。因此，糖尿病患者TBS的下降不能由BMD的變化解釋，在T2DM患者中TBS可以獨立于BMD評估骨質(zhì)量。

雖然多個研究均證實TBS同空腹血糖和糖化血紅蛋白呈負相關(guān)[22-24,33]，亦同糖尿病病程呈負相關(guān)[26]，但也有發(fā)現(xiàn)兩者之間無相關(guān)性的報道[34]。本研究中既沒有發(fā)現(xiàn)TBS同空腹血糖及糖化血紅蛋白呈負相關(guān)，也沒有發(fā)現(xiàn)同糖尿病病程有類似相關(guān)性，這可能因為多數(shù)患者病程較長，病程中血糖及糖化血紅蛋白的變化較大，當次的檢測結(jié)果無法代表長期的血糖控制情況，糖尿病病程又受年齡等因素，因此本研究中未發(fā)現(xiàn)TBS同血糖情況的相關(guān)性，在后續(xù)的研究中會繼續(xù)關(guān)注兩者之間的相關(guān)性。

對骨代謝標志物的分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中骨吸收標志物(酒石酸抑制性酸性磷酸酶、β膠原系列)和骨形成標志物(I型膠原前肽、骨鈣素)均有所下降，說明糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換降低。Wang等[35]曾研究表明T2DM患者中，N-MID(N端骨鈣素)、PINP(I 型前膠原氨基末端肽)、β-CTX(β-膠原羧基末端肽)均下降，骨轉(zhuǎn)換降低。Purnamasari等[36]亦報道過在絕經(jīng)前期的T2DM患者中骨轉(zhuǎn)換降低現(xiàn)象。T2DM患者存在骨轉(zhuǎn)換降低，可能是其骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨質(zhì)量下降的原因。

本研究中還有很多不足之處，首先這是一個回顧性研究，樣本量少，所有研究對象均來自住院患者，雖然排除了其他可能引起骨質(zhì)疏松的原因，但仍難免會有偏倚；其次，吸煙、飲酒、規(guī)律鈣攝入量、運動習慣等和骨質(zhì)疏松相關(guān)的因素未被收集和分析；而且TBS同T2DM患者的血糖控制情況的關(guān)系需進一步研究。

總之，T2DM患者中用于反映骨微結(jié)構(gòu)的骨小梁評分下降，說明其骨微結(jié)構(gòu)存在破壞，骨小梁評分可能成為評估T2DM患者骨質(zhì)量的指標之一。