陳可銘 徐勝前 徐月辰 李婉君 滕玉竹 潘美娟 縱何香 王欣榮 童輝

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230022

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性、炎癥性疾病。骨與關(guān)節(jié)損傷是RA主要的危害，主要表現(xiàn)為局部的骨侵蝕和全身性的骨量減少(osteopenia)甚至骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)。早有文獻(xiàn)認(rèn)為骨量減少/骨質(zhì)疏松是RA常見的臨床表現(xiàn)[1]，并可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折尤其是脊柱骨折的發(fā)生，骨質(zhì)疏松性骨折是RA繼發(fā)OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可直接致殘和致死。肌少癥(sarcopenia)是一種全身性進(jìn)行性疾病，特點是肌肉質(zhì)量下降和力量減退，可造成不良的健康結(jié)果，致殘甚至致死[2]，文獻(xiàn)顯示肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松或存在一定的聯(lián)系，但在RA合并脊柱骨折中的交互影響卻少有文獻(xiàn)報道。本研究通過檢測RA患者和健康人群骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle mass index，SMI)和骨密度(bone mineral density，BMD)，分析肌少癥與骨量減少/骨質(zhì)疏松對RA脊柱骨折發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年1月至2018年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的383例RA患者，均符合1987年ACR/2009年EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)。其中男性72例，女性311例(含236例絕經(jīng)女性)，年齡24～83歲，平均(57.25±12.34)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為13.28～34.63 kg/m2，平均BMI(22.37±3.80)kg/m2。排除合并嚴(yán)重肝腎功能損害者、甲狀腺和甲狀旁腺等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松者、長期服用性激素者、長期服用抗凝藥物者及急慢性感染者。選擇同期158例本院體檢中心年齡性別相匹配的健康者作為對照組，其中男性30例，女性128例，年齡24～81歲，平均年齡(53.60±12.37)歲，BMI 16.26～32.30 kg/m2，平均BMI(23.96±3.04)kg/m2，兩組間年齡、性別、BMI具有良好的可比性。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：20121090)，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實驗室資料

記錄研究對象的一般資料：性別、年齡、BMI、病程。疾病活動性指標(biāo)：晨僵時間、疼痛評分(visual analogue scale，VAS)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(swollen joint count，SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(tenderness joint count，TJC)，并計算患者疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS28)、健康評估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評分。實驗室指標(biāo)：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、血清類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(cycli citrullinated peptides，CCP)。采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀進(jìn)行雙手X線攝片，同時在兩位放射科醫(yī)師盲法下進(jìn)行X線分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)和sharp評分，詳細(xì)記錄是否使用糖皮質(zhì)激素(glucocoticoid，GC)以及GC使用的日劑量和療程。

1.3 BMD測定和OP的判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用GE Lunar Prodigy 雙能X線骨密度儀，測量所有研究對象的股骨頸(Neck)和總髖部(Hip)及L1-L4的BMD，以g/cm2表示[3]。參照中國人骨質(zhì)疏松推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1個或以上部位BMD低于正常同性別骨峰值1.0個標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為OP[4]。

1.4 四肢骨骼肌質(zhì)量測定和肌少癥評定

采用韓國 Inbody720人體成分分析儀，以直接節(jié)段多頻率生物電阻抗法(BIA法)測量383例RA患者和156例對照組(其中2例缺失)骨骼肌肉量等各項人體成分指標(biāo)。參照肌肉衰減綜合征中國專家共識：以四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)與身高(m)的平方比值，即SMI低于同種族年輕成年人骨骼肌質(zhì)量平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差或BIA法男性低于7.0 kg/m2、女性低于5.7 kg/m2，即診斷[5]。

1.5 脊柱骨質(zhì)疏松性骨折的判定

采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀進(jìn)行椎體部位(第5胸椎至第5腰椎)正側(cè)位攝片，以Genant半定量法作為骨折的判定標(biāo)準(zhǔn)[6]，骨質(zhì)疏松性骨折的定義為低骨量或非暴力性骨折。

1.6 RA分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況將RA患者分為4組：第1組：無肌少癥無骨量減少/骨質(zhì)疏松組64例；第2組：有肌少癥無骨量減少/骨質(zhì)疏松組44例；第3組：無肌少癥有骨量減少/骨質(zhì)疏松組86例；第4組：有肌少癥且有骨量減少/骨質(zhì)疏松組189例。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 RA組與對照組間脊柱骨折、骨量減少、肌少癥發(fā)生率的比較

RA患者各部位BMD和SMI均明顯低于對照組(P<0.001)，見表1。RA組中總脊柱骨折發(fā)生率為21.1%(81/383)，明顯高于對照組的發(fā)生率3.8%(6/158)(χ2=24.954，P<0.001)。RA組總OP發(fā)生率為32.4%(124/383)，明顯高于對照組12.7%(20/158)(χ2=22.265，P<0.001)。RA組骨量減少/骨質(zhì)疏松發(fā)生率也明顯高于對照組(71.8%，275/383 vs 41.8%，66/158,χ2=43.287，P<0.001)。RA組肌少癥發(fā)生率為60.8%(233/383)，遠(yuǎn)高于對照組的發(fā)生率9.0%(14/156，兩名研究對象資料缺失)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=120.093，P<0.001)，見圖1。

表1 RA和對照組間各部位BMD和SMI水平的比較 Table 1 Comparison of BMD and SMI among the groups

圖1 RA和對照組間骨折、肌少癥、骨量減少/骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較(P<0.001)Fig.1 The incidences of spinal fracture, sarcopenia, and osteopenia/osteoporosis in the groups (P<0.001)

2.2 RA患者4組間脊柱骨折發(fā)生率比較

RA中脊柱骨折組男性占13.6%，女性占86.4%，與無脊柱骨折組性別占比[男性20.2%,女性79.8%]間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有無脊柱骨折與RA病程無關(guān)(P>0.05)，但脊柱骨折組年齡顯著高于無脊柱骨折組[(64.94±10.06)歲 vs(55.19±12.09)歲，χ2=86.299，P=0.004]。4組脊柱骨折發(fā)生率分別為：第1組4.7%(3/64)、第2組11.4%(5/44)、第3組17.4%(15/86)、第4組30.7%(58/189)，4組間脊柱骨折發(fā)生率存在差異性(χ2=23.947，P<0.001)。同時對4組脊柱骨折發(fā)生率進(jìn)行趨勢分析，發(fā)現(xiàn)4組間發(fā)生率呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(rs=0.250，R2=0.976，P<0.001)。見圖2。

圖2 RA患者4組間骨折發(fā)生率比較Fig.2 Comparison of the spinal fracture incidence among the four groups

2.3 有無脊柱骨折的RA組間各部位BMD和骨骼肌質(zhì)量比較

RA合并脊柱骨折組各部位BMD顯著低于無骨折組，各部位肌肉量和SMI均明顯低于無骨折組(P<0.001)，見表2。

表3 RA患者4組間各疾病相關(guān)性指標(biāo)的比較 Table 3 Comparison of characteristics among the four groups

2.4 RA患者4組間各疾病相關(guān)指標(biāo)間的比較

非參數(shù)檢驗顯示，4組間TCJ(χ2=9.886，P=0.020)、GC療程(χ2=17.332，P=0.001)、GC日均量(χ2=16.892，P=0.001)、HAQ(χ2=38.790，P<0.001)、ESR(χ2=8.928，P=0.030)、CRP(χ2=8.940，P=0.030)、DAS28(χ2=10.642，P=0.014)和sharp評分(χ2=27.717，P<0.001)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表2 有無脊柱骨折的RA組間各部位BMD和骨骼肌質(zhì)量比較

2.5 RA發(fā)生脊柱骨折的危險因素分析

采用多元Logistic回歸(Backwald法)分析，以RA是否發(fā)生脊柱骨折(0=無骨折，1=骨折)為因變量，以性別(1=男，2=女)、年齡、DAS28、BMI、腰椎BMD、SMI(腰椎BMD、SMI分別作為骨量減少/骨質(zhì)疏松、肌少癥指標(biāo))、是否使用GC(0=未使用，1=使用)為自變量，結(jié)果顯示，GC的使用(OR=3.221，P=0.001，95%CI：1.663～6.242)和年齡(OR=1.073，P<0.001，95%CI：1.041～1.107)是RA患者發(fā)生脊柱骨折的危險因素，腰椎BMD(OR=0.093，P=0.009，95%CI：0.015～0.555)和SMI(OR=0.716，P=0.032，95%CI：0.527～0.973)是RA患者發(fā)生脊柱骨折的保護(hù)因素。

3 討論

RA是一種常見的炎性關(guān)節(jié)病，因其慢性全身性炎癥反應(yīng)，常造成局部骨侵蝕和全身骨量丟失，而脊柱骨折是RA嚴(yán)重并發(fā)癥之一。Xue等[6]的Meta分析發(fā)現(xiàn)RA與脊柱骨折間有顯著相關(guān)性。Phuan-Udom等[7]發(fā)現(xiàn)46%的RA患者存在骨質(zhì)疏松性骨折，其中87%為脊柱骨折。Okano等[8]發(fā)現(xiàn)RA組脊柱骨折的發(fā)生率升高，且發(fā)生多個椎體骨折的概率更高。夏燕等[9]的Meta分析也發(fā)現(xiàn)RA發(fā)生脊柱骨折的概率顯著升高。本研究結(jié)果與上述結(jié)果相似，即RA脊柱骨折發(fā)生率明顯高于對照人群。

骨量減少/骨質(zhì)疏松是發(fā)生脊柱骨折十分重要的因素。RA發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松的情況并不少見。Meng等[10]發(fā)現(xiàn)RA中骨量減少/骨質(zhì)疏松發(fā)生率為33.33%/41.07%，RA組L1～4BMD明顯低于對照組，RA組10年主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率顯著高于對照。Okano等[8]發(fā)現(xiàn)RA組BMD明顯低于對照，脊柱骨折組RA脊柱OP的發(fā)生率高于無脊柱骨折組。康麗榮等[11]的研究顯示RA組BMD低于對照。以上研究均顯示RA患者骨量減少/骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高于健康人群，且與RA脊柱骨折的發(fā)生密切相關(guān)。這與本研究結(jié)論相似，本研究顯示RA骨折組各部位BMD均低于無骨折組，且腰椎BMD是RA患者脊柱骨折發(fā)生的保護(hù)因素。

GC一直是OP乃至脊柱骨折重要的影響因素。Phuan-Udom等[7]發(fā)現(xiàn)RA患者10年主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率越高，GC使用百分比越高。Meng等[10]發(fā)現(xiàn)GC的使用與RA發(fā)生10年主要骨質(zhì)疏松性骨折正相關(guān)。Ishida等[12]發(fā)現(xiàn)脊柱骨折組GC使用百分比高于無脊柱骨折組，且GC使用日劑量大于無脊柱骨折組。本研究同樣發(fā)現(xiàn)GC的使用是RA脊柱骨折最重要的危險因素。多元回歸分析結(jié)果顯示，服用GC的RA患者發(fā)生脊柱骨折的風(fēng)險是未使用GC的3倍。這再次提醒臨床醫(yī)生應(yīng)控制GC在RA中的使用，以最大限度減少骨折的發(fā)生。

研究顯示肌少癥與骨量減少/骨質(zhì)疏松之間存在著內(nèi)在聯(lián)系。Lima等[17]發(fā)現(xiàn)無肌少癥、肌少癥前期、肌少癥和嚴(yán)重肌少癥的OP發(fā)生率逐漸升高，所有肌少癥組的BMD均更低。盡管如此，有關(guān)肌少癥與骨量減少/骨質(zhì)疏松之間在RA及RA合并骨折中相關(guān)作用的研究未見文獻(xiàn)報道。本研究顯示，4組RA間骨折的發(fā)生率明顯不同，呈逐漸升高趨勢，其中合并肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松的RA組脊柱骨折發(fā)生率最高(30.7%)；同時本研究結(jié)果顯示合并肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松的RA患者多項疾病活動性指標(biāo)更高，提示肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松的存在與疾病活動性密切相關(guān)。

綜上所述，肌少癥、骨量減少/骨質(zhì)疏松均能增加RA脊柱骨折的風(fēng)險，臨床上應(yīng)同時重視骨骼、肌肉對RA脊柱骨折發(fā)生的交互作用，增強對肌少癥和骨量減少/骨質(zhì)疏松患者脊柱骨折的風(fēng)險評估和預(yù)防，尤其重視同時合并有肌少癥與骨量減少/骨質(zhì)疏松的患者。