馬鳳云 龐琳娜 孫聰慧

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院 北京市石景山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100041

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，在RA的進展和治療過程中，常伴有骨關(guān)節(jié)受損和骨組織破壞，進而繼發(fā)關(guān)節(jié)周圍或全身的骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)，影響患者預(yù)后。2015年，美國風(fēng)濕病協(xié)會在RA增補治療指南中強調(diào)了對OP的防治，學(xué)術(shù)界也圍繞其進行了廣泛研究，但是有關(guān)RA繼發(fā)OP的病因尚不明確。有研究顯示，RA患者繼發(fā)OP與原發(fā)性O(shè)P的機制和影響因素有很大差異，本研究旨在探討類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的影響因素，以期為臨床預(yù)防和早期治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2016年12月我院收治的80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其中男18例，女62例，年齡20～77歲，平均(48.2±7.4)歲，病程3個月至26年，平均(4.3±5.7)年，體重指數(shù)為16.5～30.4 kg/m2，平均(20.2±3.6)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(1987)的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床資料完整且接受隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除糖皮質(zhì)激素外有服用影響骨代謝的藥物史者；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能損害、甲狀腺及甲狀旁腺疾病者；(3)合并其他自身免疫性疾病及骨科疾病者；(4)原發(fā)性O(shè)P患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(1994)制定的骨質(zhì)疏松癥分類標(biāo)準(zhǔn)將患者分為3組，骨量正常組35例，骨量減少組26例，骨質(zhì)疏松組19例。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among patients in three groups

1.2 研究方法

(1)一般資料采集采用一對一問卷形式，問卷結(jié)合權(quán)威文獻設(shè)計，問卷收集信息包括年齡、性別、身高、體重、文化程度、婚姻狀況、工作性質(zhì)、收入等一般情況，身高、體重等資料與實際測量結(jié)果相核對，保證資料可信度，Cronbach’s α為0.84，CVI為0.91，所有受試者均完成問卷調(diào)查表并錄入數(shù)據(jù)庫，有效問卷回收率為100%；(2)骨密度采用雙能X線骨密度檢測儀測定，包括前臂、腰椎L1～4、股骨頸、全髖的骨礦含量，并保證精密度變異系數(shù)在1%以內(nèi)；(3)骨代謝指標(biāo)采用放射免疫法測定，抽取受試者空腹靜脈血，1 000 r/min離心15 min，取上清液，于2 h內(nèi)測定骨鈣素(OC)、Ι型膠原交聯(lián)蛋白羧基末端肽(SCTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)；(4)疾病相關(guān)指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、血沉(ESR)測定采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3 骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

OP診斷參照世界衛(wèi)生組織(1994)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(第三稿)》[1]。前臂、腰椎L1～4、股骨頸、全髖任意部位BMD低于同種族、同性別成年健康人群骨峰值1個標(biāo)準(zhǔn)差，即T指≥-1.0為正常；-2.5

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者骨密度、骨代謝水平和疾病相關(guān)指標(biāo)比較

三組間患者身高、文化程度、婚姻狀況、收入、工作性質(zhì)等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，BMI、年齡、性別、骨折史、病程、使用糖皮質(zhì)激素史組間對比兩兩差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。三組間前臂、Ward’s區(qū)及股骨頸BMD兩兩差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，三組間腰椎L1～4的BMD兩兩差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。三組間OC、SCTX、BAP、CRP、RF、ESR兩兩比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

2.2 RA繼發(fā)OP的單因素卡方分析

以RA患者是否繼發(fā)OP為被解釋變量，以老齡(60歲及以上=1；60歲以下=0)、女性(女性=1；男性=0)、BMI等25個一般資料指標(biāo)、各檢測部位BMD、骨代謝水平指標(biāo)、疾病活動性水平指標(biāo)為解釋變量行單因素卡方分析，結(jié)果顯示老齡(χ2=6.457，P=0.000)、女性(χ2=7.265，P=0.000)、使用糖皮質(zhì)激素史(χ2=5.882，P=0.000)、骨折史(χ2=3.649，P=0.000)、日均飲酒>3個單位(χ2=2.534，P=0.007)、高血壓病史(χ2=2.905，P=0.011)、RF(χ2=2.583，P=0.02)、病程(χ2=4.396，P=0.000)為RA繼發(fā)OP的顯著因素。

表2 三組患者BMD對比Table 2 Comparison of BMD among patients in three groups g/cm2)

表3 三組患者骨代謝水平和疾病相關(guān)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of bone metabolism and disease related indexes among patients in three groups

2.3 RA繼發(fā)OP的多元Logisitic回歸分析

以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的x個變量為解釋變量行多元Logistic逐步回歸，回歸方程為LogP=1.695Famale+0.824Frac+1.071Old+0.82Glu+0.496Course-0.425BMI+ 0.688RF，其中P為RA患者是否繼發(fā)OP(RA患者繼發(fā)OP=1；RA患者未繼發(fā)OP=0)，其余變量解釋見表4。結(jié)果顯示女性、骨折史、老齡、使用糖皮質(zhì)激素史、病程、RF為RA繼發(fā)OP的危險因素，BMI為保護因素。

表4 RA繼發(fā)OP的影響因素Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of influencing factors of OP secondary to RA

3 討論

OP是RA的常見并發(fā)癥、并且是RA患者關(guān)節(jié)和骨侵犯的一種早期表現(xiàn)已得到大量研究支持。免疫炎癥反應(yīng)是RA繼發(fā)OP的重要原因，RA處于亞臨床階段時，滑膜中的效應(yīng)因子和信號傳導(dǎo)開始激活纖維細(xì)胞、血管周圍細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，其中破骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在RA關(guān)節(jié)破壞中起到了關(guān)鍵作用。RA炎癥激活的T細(xì)胞RANKL過度表達(dá)、并刺激非T效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞炎癥因子，在正常情況下低表達(dá)的金屬蛋白酶(MMPs)可以被IL-1、TNF-α等細(xì)胞炎癥因子所激活，從而增強骨侵蝕能力。Lo等[2]首次對RA繼發(fā)OP進行了大樣本研究，得出RA患者的OP發(fā)生率約為正常人2倍的結(jié)論。RA患者繼發(fā)OP的形式包括兩種：一種是局部的，通常表現(xiàn)為前臂和手關(guān)節(jié)周邊和關(guān)節(jié)鄰近骨的BMD丟失；另一種是全身性的，常以腰椎和股骨頸的BMD丟失為代表。關(guān)于RA繼發(fā)OP的具體機制尚不明確，但對于RA患者繼發(fā)OP的相關(guān)影響因素已有學(xué)者開展過研究。Taneja等[3]認(rèn)為，高齡、吸煙、營養(yǎng)不良導(dǎo)致的體重過輕等為RA繼發(fā)OP的危險因素。Lau等[4]研究顯示，白種人、老齡、女性、皮質(zhì)類固醇和甲氨喋呤的使用為明顯相關(guān)因素。章飛等[5]研究得出，疾病相關(guān)指標(biāo)CRP和RF為影響RA患者OP嚴(yán)重程度的顯著影響因素。

本研究采用雙能X線骨密度檢測儀對RA患者的BMD進行檢測發(fā)現(xiàn)，RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為23.75%，較國外的研究結(jié)果略低，可能和研究樣本年齡、人種等因素有關(guān)。根據(jù)受試者各部位測定BMD結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松組和骨量減少組前臂、Ward’s區(qū)及股骨頸BMD值與骨量正常組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而腰椎骨量減少不明顯，與Murariu等[6]報道一致，并且通過隨訪發(fā)現(xiàn)，RA患者的四肢骨丟失量相較于軀干更為顯著，軀干BMD則相對保留。

根據(jù)Logistic回歸結(jié)果顯示，性別、年齡和使用糖皮質(zhì)激素史為RA繼發(fā)OP的顯著影響因素，該結(jié)論已經(jīng)得到國內(nèi)外文獻的大量支持[7-8]。本研究中，4例使用糖皮質(zhì)激素積累量最大的患者均患有嚴(yán)重的OP，其中3例出現(xiàn)了腰椎部位的壓縮性骨折，提示糖皮質(zhì)激素可能對腰椎L1～4部位的BMD影響較為嚴(yán)重。一方面，糖皮質(zhì)激素會對骨細(xì)胞活力和骨骼構(gòu)建產(chǎn)生不良影響，另一方面，有研究認(rèn)為，使用糖皮質(zhì)激素會對肌肉力量和代謝產(chǎn)生不利影響，造成骨折概率的增加。本研究結(jié)果顯示，骨代謝指標(biāo)并非RA繼發(fā)OP的危險因素，但3組患者骨代謝指標(biāo)OC、SCTX及BAP差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，蔡淑芬等[9]研究也提出OC和SCTX與骨量的丟失顯著相關(guān)，說明RA患者繼發(fā)OP為高轉(zhuǎn)換型[10]，其發(fā)生骨質(zhì)疏松的速度較原發(fā)性O(shè)P更高。有研究顯示[11-12]，絕經(jīng)是RA患者繼發(fā)OP的影響因素，與本研究不符，本研究62例RA女性患者中，絕經(jīng)的為33例，其中9例(27.27%)為骨量正常組，11例(33.33%)為骨量減少組，13例(39.39%)為骨量正常組，可能的原因是樣本數(shù)量不夠大、樣本偏年輕化。本研究顯示RF為RA繼發(fā)OP的危險因素，從作用機理來看，RA患者滑膜由于炎癥大量分泌RF、細(xì)胞因子和生長因子[13]，最終經(jīng)過破骨細(xì)胞影響骨組織代謝[14]。本研究顯示，BMI為RA繼發(fā)OP的保護因素，與劉文等[15]研究相符，劉文等[15]認(rèn)為低BMI不僅是OP的危險因素，同時也是骨質(zhì)疏松骨折的重要危險因素。

本研究結(jié)果顯示，飲酒、吸煙及高血壓病史在單因素卡方分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義，而經(jīng)過多元回歸分析結(jié)果并不顯著，可能的原因有兩個：一是本研究不屬于大樣本研究，存在樣本選擇性偏差；二是以上因素可能和其他解釋變量高度相關(guān)。

綜上所述，性別、年齡和既往骨折史為RA患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的顯著影響因素，且骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與病程長短、疾病活動程度等有關(guān)，建立臨床診療將上述條件作為觀察重點，今后的研究重點在于擴大樣本量、將受制于樣本容量而未能納入考慮的獨立危險因素納入研究，以提高研究的代表性。