海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

心血管疾病的發(fā)病率隨增齡顯著升高。在心血管疾病中，高脂血癥是重要危險(xiǎn)因素，積極控制血脂可顯著降低心血管病發(fā)病率和死亡率早已為臨床共識(shí)。相對(duì)于65歲以下人群，65歲以上患者血脂管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，高齡(≥75歲)老年人群的血脂管理證據(jù)尤為不足。且老年人常合并多系統(tǒng)疾病、同服多種藥物，因此用藥還需考慮治療成本、藥物特性和相互作用、患者體能、虛弱程度以及余壽等。尤其是≥75歲高齡老年患者，個(gè)體差異極大，而且不同的危險(xiǎn)因素對(duì)高齡老年人的影響具有其獨(dú)特性。

此外，隨著增齡，以總膽固醇(total cholesterol，TC)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的能力逐漸減弱，這種冠狀動(dòng)脈疾病與TC水平之間缺乏更直接的相關(guān)性，在高齡女性中更為明顯。緣此，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)薈萃了海峽兩岸血脂領(lǐng)域的專(zhuān)家，整合現(xiàn)有臨床循證證據(jù)，深入研討并撰寫(xiě)《≥75歲老年患者血脂異常管理的專(zhuān)家共識(shí)》。本共識(shí)立足于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，提供具體實(shí)用的方法，提出適合我國(guó)≥75歲老年患者的血脂評(píng)價(jià)體系和治療建議，進(jìn)而有效管理我國(guó)高齡患者的血脂代謝異常。

1 高齡(≥75歲)老年人生理變化特點(diǎn)及共病對(duì)血脂代謝的影響

1.1 增齡帶來(lái)的代謝變化

隨年齡的增長(zhǎng)，老年人從脂肪中攝取的熱量百分比逐漸下降。同時(shí)，老年人無(wú)功能脂肪組織增加、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受體減少、肝臟膽固醇儲(chǔ)量增加等導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解加速，為肝臟合成極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)提供更多游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，引發(fā)高三酰甘油(triglyceride，TG)血癥、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)降低和小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)增多，后者更易于轉(zhuǎn)化為氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)，具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。在高齡老年人中，血脂代謝異常與能量攝入增加的相關(guān)性較小，更多的是與能量消耗的減少有關(guān)[1]。

1.2 共病對(duì)血脂代謝的影響

高齡患者多存共病狀態(tài)，包括糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、甲狀腺功能減低等多種疾病，均可導(dǎo)致血脂代謝異常。

1.2.1 DM DM已成為老年患者最常見(jiàn)的疾病之一，美國(guó)約有50%的60歲以上老年人患有DM，而我國(guó)老年人的2型DM患病率也已高達(dá)22.8%。DM常合并血脂代謝異常，表現(xiàn)為：(1)空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后，更多存在餐后高TG血癥；(2)HDL-C水平降低；(3)TC和LDL-C正?；蜉p度升高，且LDL-C發(fā)生質(zhì)變，sdLDL-C升高；(4)載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)-100和ApoB-48升高。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，LDL-C水平越高，DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越大。LDL-C每增加10 mg/dl(0.26 mmol/L)，DM患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可增加12%。而干預(yù)研究結(jié)果顯示，每降低1 mmol/L的LDL-C，DM患者的主要不良心血管事件降低22%。

1.2.2 CKD 合并CKD的患者脂質(zhì)代謝會(huì)發(fā)生變化，出現(xiàn)更多富含TG的脂質(zhì)顆粒，具有更顯著的致動(dòng)脈粥樣硬化傾向。在需要腎臟替代治療的患者中，“營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-惡病質(zhì)綜合征”(malnutrition-inflammation-cachexia syndrome，MICS)對(duì)脂質(zhì)代謝的影響是近年來(lái)關(guān)注的重點(diǎn)[2]。在MICS患者中，低膽固醇血癥(hypocholesterolemia)會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，而無(wú)MICS的CKD患者中，高膽固醇與心血管病預(yù)后相關(guān)。

1.2.3 甲狀腺功能減低 高膽固醇血癥患者中合并甲狀腺功能減低的比例約為4.0%，其中原發(fā)性甲狀腺功能減低3.7%。甲狀腺功能減低患者低甲狀腺素水平促膽固醇合成效應(yīng)明顯強(qiáng)于降解作用，且由于LDL-C受體減少，TC和LDL-C水平升高。血脂代謝異常主要表現(xiàn)為T(mén)C、LDL-C、ApoB和脂蛋白α[lipoprotein(α)，Lp(α)]升高，有時(shí)可伴有TG升高，HDL-C一般無(wú)明顯變化[3]。

2 ≥75歲老年患者的全面調(diào)脂治療中的靶點(diǎn)(表1)

表1 ≥75歲老年患者血脂異常危險(xiǎn)評(píng)估及調(diào)脂的靶目標(biāo)值

2.1 LDL-C

最近更新的指南顯示，LDL-C仍然是調(diào)脂治療的最重要靶點(diǎn)，而且針對(duì)LDL-C的長(zhǎng)期持續(xù)治療較短期治療獲益更多。

2.2 ApoB

ApoB由肝臟合成，每一個(gè)Lp(α)、VLDL、LDL和中等密度脂蛋白顆粒中分別含有1分子ApoB。ApoB有ApoB-48和ApoB-100兩種，前者主要存在于乳糜微粒中，90%以上的ApoB分布在LDL中，臨床常規(guī)測(cè)定的ApoB通常指ApoB-100。由于ApoB-48所負(fù)載的乳糜微粒即使在餐后也不超過(guò)ApoB總含量的1%，故ApoB負(fù)載的脂蛋白總和等同于non-HDL-C。通過(guò)檢測(cè)ApoB可以量化致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。因此，ApoB在調(diào)脂治療中的靶點(diǎn)地位顯著提高[1，4]。

2.3 HDL-C

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，疾病狀態(tài)下HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)預(yù)后的相關(guān)性較小，提示HDL-C在病理狀態(tài)下易發(fā)生功能改變。ApoA-1氧化是HDL功能受損的重要原因。多項(xiàng)更新的指南中不再將HDL-C作為調(diào)脂治療的主要靶點(diǎn)(J型曲線關(guān)系)，但仍可作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)。

2.4 Lp(α)

高Lp(α)雖與ASCVD密切相關(guān)，但其作用弱于LDL-C。當(dāng)Lp(α)過(guò)高[>180 mg/dl(4.3 mmol/L)]時(shí)，對(duì)ASCVD的影響酷似家族性高膽固醇血癥。絕大多數(shù)高Lp(α)者與遺傳相關(guān)，且Lp(α)在成年后變化較小，不需要連續(xù)監(jiān)測(cè)[4]。

3 非藥物治療

相較年輕人而言，在老年人群中，減重、運(yùn)動(dòng)對(duì)調(diào)脂治療效果非常有限，有研究報(bào)道其對(duì)心血管事件的影響可能來(lái)源于控制其他危險(xiǎn)因素，如減重可提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，利于血壓控制，進(jìn)而對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。

膳食方面，老年人群在保證營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上，盡量減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，多攝入不飽和脂肪酸。進(jìn)食應(yīng)以水果、非淀粉類(lèi)蔬菜、堅(jiān)果、豆類(lèi)、魚(yú)、植物油、酸奶和全谷物為主，減少攝入紅色和加工肉類(lèi)、精加工的碳水化合物和高鹽食物。雖然治療性生活方式的改變?cè)陬A(yù)防心血管不良事件的發(fā)生中可能有用，但其獲益的主要機(jī)制并非來(lái)源于對(duì)血脂代謝異常的干預(yù)，并且在高齡老年人中作用非常有限。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者應(yīng)在保證熱量攝入的基礎(chǔ)上，以攝入不飽和脂肪酸為主，不推薦積極的運(yùn)動(dòng)減重作為常規(guī)治療

4 藥物治療

4.1 一線藥物

4.1.1 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)(statins)藥物通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶發(fā)揮作用，其本身或代謝物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，他汀類(lèi)藥物對(duì)此酶的親和力比HMG-CoA強(qiáng)1萬(wàn)倍，因此可于膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而使內(nèi)源性膽固醇的合成減少，降低血清LDL-C、TG并可能輕度升高HDL-C水平。

洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性，通過(guò)被動(dòng)彌散進(jìn)入肝細(xì)胞及非肝細(xì)胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有水溶性，在有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽協(xié)助下進(jìn)入肝細(xì)胞，少量進(jìn)入非肝細(xì)胞。天然制劑洛伐他汀和半天然制劑辛伐他汀為前體藥，經(jīng)肝臟水解才有活性；合成他汀在體內(nèi)不需水解即有活性。他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、降膽固醇強(qiáng)度和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表2～4。

表2 HMG-CoA還原酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)比較

4.1.1.1 一級(jí)預(yù)防證據(jù) 普伐他汀在高風(fēng)險(xiǎn)的老年人中的前瞻性研究(PROSPER研究)[5]入選患者平均75.4歲，該研究首次提供了他汀對(duì)≥75歲人群冠心病一級(jí)預(yù)防的獲益證據(jù)，但入組對(duì)象中除外了存在認(rèn)知功能障礙等共病的患者，因此在多重共病的高齡老年患者中的作用仍需進(jìn)一步評(píng)估。JUPITER研究[6]中>70歲的老年亞組結(jié)果顯示，其臨床獲益程度與其他年齡組人群相似。ALLHAT-LLT研究[7]中≥75歲的無(wú)ASCVD的患者，在接受普伐他汀治療后非心血管死亡率有上升趨勢(shì)(HR=1.34，P=0.07)。同時(shí)，來(lái)自JUPITER和HOPE-3的薈萃分析顯示，≥70歲的患者服用他汀類(lèi)藥物過(guò)程中撤藥率較高。老年患者合并衰弱綜合征易發(fā)生他汀相關(guān)的肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms，SAMS)[8]，表現(xiàn)為肌痛、疲乏無(wú)力等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)橫紋肌溶解，并且有限的預(yù)期壽命也減少了他汀的獲益。

4.1.1.2 二級(jí)預(yù)防證據(jù) 2019年膽固醇協(xié)作組對(duì)28項(xiàng)他汀降脂的隨機(jī)對(duì)照研究(186 854例)薈萃分析顯示，≥75歲老年患者占8%，他們同樣因調(diào)脂治療而獲益，LDL-C每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件減少21%[9]。PROSPER研究[5]的二級(jí)預(yù)防人群中，住院時(shí)未使用他汀的缺血性卒中患者出院后使用他汀類(lèi)藥物在2年內(nèi)嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率更低。此外，CASTUO研究[10]顯示，在≥75歲老年患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療的過(guò)程中，應(yīng)用他汀治療具有與其他年齡組相似甚至更多的獲益。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，不推薦常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防治療；如75歲以前具有一級(jí)預(yù)防的指征并已使用他汀類(lèi)藥物，在年齡≥75歲后視共病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和不良反應(yīng)等情況繼續(xù)或減量使用他汀類(lèi)藥物

Ⅱ：≥75歲老年患者中，應(yīng)將他汀類(lèi)藥物作為二級(jí)預(yù)防的首選藥物，老年患者應(yīng)從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂的目標(biāo)，逐漸合理調(diào)整劑量

Ⅲ：≥75歲老年患者中，首次應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療，應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平

Ⅳ：≥75歲老年患者在調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，可首選親水性他汀類(lèi)藥物(普伐他汀、瑞舒伐他汀等)以減少對(duì)肝臟和肌肉可能的影響

4.1.2 選擇性膽固醇吸收抑制劑 選擇性膽固醇吸收抑制劑的代表藥物為依折麥布，可通過(guò)選擇性抑制分布于小腸粘膜刷狀緣的尼曼-匹克C1型類(lèi)似蛋白1(NPC1L1)的載體活性，抑制食物、膽汁中的膽固醇和植物甾醇的吸收，降低循環(huán)膽固醇水平，LDL-C降幅達(dá)15%～22%。

SHARP研究[11]亞組分析顯示，≥70歲老年患者二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用依折麥布獲益更多，且耐受性好。IMPROVE-IT研究中，聯(lián)用他汀類(lèi)藥物和依折麥布治療較單用他汀類(lèi)藥物能更好地改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后。EWTOPIA75研究[12]納入了3 796例≥75歲且LDL-C水平≥140 mg/dl的患者，與單純飲食治療相比，飲食聯(lián)合依折麥布治療可使LDL-C降低超過(guò)21%，主要終點(diǎn)事件明顯下降，且整體安全性良好。但對(duì)≥75歲老年患者，多存在膽固醇吸收功能降低，在高齡老年人中進(jìn)行的小規(guī)模觀察性臨床研究并未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似效果，因此是否所有高齡患者均能通過(guò)服用依折麥布得到與該研究中日本老年人群一致的作用尚需進(jìn)一步探討。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，暫不推薦應(yīng)用依折麥布作為一級(jí)預(yù)防治療

Ⅱ：≥75歲老年患者中，若單獨(dú)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物不能達(dá)標(biāo)或存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)者，推薦應(yīng)用依折麥布作為聯(lián)合用藥進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，根據(jù)患者危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂目標(biāo)值

4.1.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，結(jié)合并降解LDL受體，減少血清LDL-C清除。通過(guò)抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進(jìn)LDL-C清除。PCSK9抑制劑無(wú)論單用或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用均明顯降低血清LDL-C水平，降幅平均60%左右，并改善HDL-C和Lp(α)。

表3 他汀類(lèi)藥物降膽固醇強(qiáng)度

ODYSSEY[13]、FOURIER[14]等研究均顯示，PCSK9抑制劑在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物、依折麥布基礎(chǔ)上可進(jìn)一步顯著降低LDL-C水平，心血管獲益顯著且整體安全性良好。FOURIER研究中針對(duì)亞洲人群的亞組分析顯示，其減少心血管事件的效果與其他人群一致。目前針對(duì)PCSK9抑制劑對(duì)阿爾茨海默病和認(rèn)知功能影響的意見(jiàn)尚不一致，EBBINGHAUS研究[15-16]證實(shí)了PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療并不影響受試者的認(rèn)知功能。PCSK9抑制劑對(duì)認(rèn)知功能無(wú)明顯影響很可能與血腦屏障存在相關(guān)，血腦屏障不僅使循環(huán)中膽固醇水平高低不會(huì)對(duì)大腦脂質(zhì)水平產(chǎn)生直接影響，且會(huì)限制PCSK9及其單克隆抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但在所有相關(guān)研究中，納入的≥75歲老年患者比例較低，且缺乏此類(lèi)患者的相關(guān)亞組分析。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防中，PCSK9抑制劑可考慮作為他汀類(lèi)藥物或聯(lián)用他汀和依折麥布仍不達(dá)標(biāo)患者的聯(lián)合用藥選擇；根據(jù)患者危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂目標(biāo)值

Ⅱ：≥75歲老年ASCVD患者，接受PCSK9抑制劑治療時(shí)，建議應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平

4.2 其他藥物

以下各類(lèi)藥物均可改善大部分患者的血脂水平，但并無(wú)充足的證據(jù)支持此類(lèi)藥物對(duì)≥75歲老年人群的單一治療或?yàn)樗☆?lèi)藥物的輔助治療。

4.2.1 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂(考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺和考來(lái)維綸)主要優(yōu)勢(shì)為不經(jīng)過(guò)全身吸收。

4.2.2 貝特類(lèi)(非諾貝特、苯扎貝特和吉非羅齊) 主要用于降低TG和升高 HDL-C，其中吉非羅齊還可能增加他汀藥物的不良反應(yīng)，通常不推薦與他汀類(lèi)藥物合用。

4.2.3 煙酸類(lèi) 升高HDL-C的同時(shí)可輕微地降低LDL-C和TG，目前研究表明聯(lián)用他汀類(lèi)藥物和煙酸并未顯示進(jìn)一步心血管獲益。

4.2.4 普羅布考 既是降脂藥又是抗氧化藥物，通過(guò)減少ox-LDL在巨噬細(xì)胞的積累，抑制泡沫細(xì)胞的形成，是其抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制。其降脂作用缺乏選擇性，可同時(shí)降低LDL-C和HDL-C。但缺乏普羅布考用于≥75歲老年人群降脂、抗氧化或心血管獲益方面的證據(jù)。

4.2.5 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑 洛美他派(lomitapide)的作用機(jī)制是通過(guò)抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白的活性而抑制TG向ApoB轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減少VLDL的生成、繼而減少LDL-C。

4.2.6 ApoB-100合成抑制劑 米泊美生(mipomersen)是一種較短的單鏈反義寡核苷酸，它可特異性地與編碼ApoB的mRNA的堿基結(jié)合，從而抑制mRNA的翻譯，減少ApoB的合成，從而減少VLDL生成和分泌。

4.2.7 魚(yú)油 其所含的ω-3脂肪酸等成分，可將TG濃度降低25%～30%，膳食劑量或低劑量(<1 g/d)補(bǔ)充時(shí)，TG水平小幅降低，而攝入較高劑量魚(yú)油(3～4 g/d)時(shí)，TG水平明顯降低，最高降幅達(dá)45%。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年ASCVD患者，不常規(guī)推薦以上藥物用于一級(jí)和二級(jí)預(yù)防

Ⅱ：≥75歲老年ASCVD患者，高純度魚(yú)油(ω-3)可作為膽固醇代謝異常合并高TG血癥的輔助治療，但普通魚(yú)油僅為保健品，需經(jīng)醫(yī)生確認(rèn)后方可服用

5 ≥75歲老年共病患者的調(diào)脂治療

5.1 合并DM

目前的證據(jù)支持ASCVD合并DM患者需要更嚴(yán)格的血脂管理。T-SPARCLE研究[17]顯示，non-HDL-C能預(yù)測(cè)DM患者主要不良心血管事件的發(fā)生，相反無(wú)DM者則未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。DM患者血脂異常的顯著影響在IMPROVE-IT研究中得到證實(shí)，聯(lián)用辛伐他汀和依折麥布可降低LDL-C水平，但僅在DM患者中可顯著降低主要不良心血管事件?；谶@些證據(jù)，2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)專(zhuān)家共識(shí)[18]建議，合并DM的ASCVD患者使用他汀類(lèi)藥物若未達(dá)標(biāo)，可考慮加用依折麥布等其他非他汀類(lèi)藥物，以達(dá)到LDL-C<70 mg/dl或non-HDL-C<100 mg/dl的靶目標(biāo)。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年人群中，確診ASCVD合并2型DM的患者，建議將調(diào)脂目標(biāo)定為L(zhǎng)DL-C<70 mg/dl或non-HDL-C<100 mg/dl的靶目標(biāo)

Ⅱ：在≥75歲老年ASCVD合并2型DM的患者中，可首選中等強(qiáng)度的他汀藥物治療(表2)，若治療未達(dá)標(biāo)，可謹(jǐn)慎考慮加用依折麥布或PCSK9抑制劑作為聯(lián)合用藥

5.2 合并CKD

既往研究顯示，CKD可能通過(guò)改變脂蛋白譜增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。既往隨機(jī)對(duì)照研究表明，晚期CKD患者TG升高，LDL-C水平降低，是主要不良心血管事件的重要危險(xiǎn)因素，在接受他汀類(lèi)藥物治療的CKD患者中，non-HDL-C水平仍具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，合并CKD患者可將non-HDL-C<100 mg/dl作為靶目標(biāo)。

表4 老年人使用他汀類(lèi)藥物的主要臨床證據(jù)

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年人群中，存在嚴(yán)重CKD[肌酐清除率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73 m-2]患者的調(diào)脂治療，可將non-HDL-C作為調(diào)脂治療的靶點(diǎn)，以non-HDL-C<100 mg/dl作為靶目標(biāo)

Ⅱ：在≥75歲老年人群中，對(duì)存在MICS的患者，應(yīng)避免出現(xiàn)嚴(yán)重低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)

5.3 合并腫瘤

腫瘤患者常合并其他疾病，約55%腫瘤患者至少合并一種疾病，而心血管疾病為最常見(jiàn)合并癥之一?！?5歲老年患者中，腫瘤發(fā)生率較低年齡組更高，研究提示，≥75歲老年患者發(fā)生癌癥的累積風(fēng)險(xiǎn)為21.4%，死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)為17.7%。脂質(zhì)代謝可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，脂質(zhì)代謝異常和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相互促進(jìn)，但不同的腫瘤其血脂代謝特點(diǎn)并不相同。腫瘤細(xì)胞快速增殖需要不斷補(bǔ)充能量和合成構(gòu)件大分子，為此腫瘤細(xì)胞的代謝信號(hào)發(fā)生明顯改變，其中最重要的是脂肪酸合成增強(qiáng)、分解降低。有證據(jù)表明脂肪代謝的關(guān)鍵酶——脂酸合酶在乳腺癌[19-20]、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌[21]等多種癌癥中均有高表達(dá)，不僅可以作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，更與不良預(yù)后密切相關(guān)。在腫瘤治療過(guò)程中，內(nèi)分泌治療等方式也常常會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常。對(duì)腫瘤合并脂質(zhì)代謝異常的患者，中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療多學(xué)科管理血脂異常管理共識(shí)專(zhuān)家組與中國(guó)成人血脂異常防治指南意見(jiàn)基本相似。若腫瘤患者出現(xiàn)惡液質(zhì)表現(xiàn)，患者預(yù)期壽命顯著受限，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行降脂治療。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年ASCVD患者中，針對(duì)合并不同的腫瘤分類(lèi)以及不同治療方案應(yīng)進(jìn)行更為詳細(xì)的評(píng)估，同時(shí)對(duì)此類(lèi)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)；可進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)及衰弱評(píng)分

Ⅱ：在≥75歲老年ASCVD患者中，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物

Ⅲ：在≥75歲老年ASCVD合并腫瘤患者中，存在惡液質(zhì)狀態(tài)的，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行調(diào)脂治療

5.4 衰弱綜合征

衰弱是一種與增齡有關(guān)的綜合征，以五種表型來(lái)進(jìn)行識(shí)別：原因不明的體重下降、疲憊、虛弱、行走速度緩慢和低體力活動(dòng)。在高齡老年人中，衰弱常呈現(xiàn)“反向流行病學(xué)(reverse epidemiology)”特征，即觀察到的流行病學(xué)中傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素與不良事件的關(guān)聯(lián)與一般人群中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)相反[22]。高齡患者中，低膽固醇血癥和高炎癥標(biāo)志物均與衰弱相關(guān)，膽固醇水平的下降是衰老過(guò)程中不可避免的一部分，可以作為死亡事件的重要預(yù)測(cè)因素。

衰弱的高齡老年人在接受降脂藥物治療時(shí)，因患者意愿而拒絕接受治療或在治療過(guò)程中存在較高的中斷治療比例。在參加大規(guī)模臨床試驗(yàn)過(guò)程中，由于衰弱導(dǎo)致參加比例低或失訪比例極高。同時(shí)，低HDL-C和低白蛋白血癥常被建議作為診斷衰弱的標(biāo)準(zhǔn)，并與短期死亡率有極高的相關(guān)性。因此，由于衰弱導(dǎo)致的低HDL-C和低TC可用來(lái)預(yù)測(cè)高齡老年人心血管事件的發(fā)生。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年人群中，如確診為衰弱綜合征，調(diào)脂治療的靶目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬，所有患者無(wú)論極高危、非極高危分層均以中低危分層設(shè)定的調(diào)脂目標(biāo)值為準(zhǔn)，同時(shí)避免出現(xiàn)低膽固醇血癥(TC<150 mg/dl)

Ⅱ：≥75歲老年人群中，如監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)存在明確衰弱的老年人血脂水平過(guò)低，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物

6 調(diào)脂治療的不良反應(yīng)及相關(guān)處理原則

6.1 他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肝臟及肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)

HPS2-THRIVE研究[23]表明，使用中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療時(shí)，中國(guó)患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，肌病風(fēng)險(xiǎn)也高于歐洲人群10倍。大部分中國(guó)患者尤其是≥75歲的老年患者不需采用大劑量他汀類(lèi)藥物治療，對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者，可考慮聯(lián)用其他調(diào)脂藥物，如聯(lián)用依折麥布、PCSK9抑制劑治療。尤其要關(guān)注通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物與他汀類(lèi)藥物的相互作用導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解(表5)。

表5 與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，首次應(yīng)用他汀類(lèi)藥物，應(yīng)小劑量起始，用藥前和用藥后6周檢測(cè)并于其后定期監(jiān)測(cè)肝功能及肌酶水平，如出現(xiàn)明顯乏力、肌痛表現(xiàn)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)，根據(jù)肝酶及肌酶升高情況酌情減量

Ⅱ：≥75歲老年患者中，如應(yīng)用他汀治療過(guò)程中，轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍或肌酸激酶超過(guò)正常上限10倍，應(yīng)及時(shí)停藥

Ⅲ：≥75歲老年患者中，可以優(yōu)先選擇親水性他汀類(lèi)藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀等為首選藥物

6.2 他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)[24]

老年患者長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物，與新發(fā)DM(new-onset diabetes，NOD)具有相關(guān)性，這種相關(guān)性具有劑量依賴性。高齡和強(qiáng)化他汀治療是NOD的危險(xiǎn)因素。薈萃分析顯示，他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高9%。JUPITER研究[6]顯示，他汀類(lèi)藥物可降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型DM發(fā)病增加；Koh等[25]的薈萃分析比較普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)普伐他汀可增加患者胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌，而辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰島素敏感性下降和脂聯(lián)素分泌減少，考慮他汀類(lèi)藥物的親脂性可能與胰島素分泌減少有關(guān)。SPARCL研究[26]顯示，阿托伐他汀的強(qiáng)化治療會(huì)導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高19%。在相關(guān)危險(xiǎn)因素方面，代謝綜合征、隨機(jī)血糖受損、體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2、糖化血紅蛋白大于6%均可能導(dǎo)致NOD發(fā)生率增加。但更多研究[27]顯示，即使NOD風(fēng)險(xiǎn)增加，在ASCVD患者中應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的獲益仍遠(yuǎn)高于可能的NOD風(fēng)險(xiǎn)。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲的老年患者DM發(fā)病率高，且較少接受強(qiáng)化調(diào)脂治療方案，因此不推薦接受他汀治療患者常規(guī)監(jiān)測(cè)NOD風(fēng)險(xiǎn)

Ⅱ：≥75歲的老年患者可首先選擇親水性他汀類(lèi)藥物，其中普伐他汀較其他他汀類(lèi)藥物臨床證據(jù)相對(duì)更多

Ⅲ：≥75歲老年ASCVD患者中，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的獲益仍遠(yuǎn)高于可能的NOD風(fēng)險(xiǎn)，NOD出現(xiàn)后可根據(jù)血糖情況給予相關(guān)治療

6.3 藥物導(dǎo)致的繼發(fā)血脂異常

合成甾體類(lèi)藥物可降低HDL-C，對(duì)LDL-C影響的變異較大。腫瘤治療藥物中，如雌激素類(lèi)可導(dǎo)致血脂異常。糖皮質(zhì)激素同時(shí)升高TG、HDL-C和LDL-C。維生素A升高TG、LDL-C，降低HDL-C。干擾素導(dǎo)致高TG血癥。抑制排斥反應(yīng)的藥物如環(huán)孢素、麥考酚酯亦可導(dǎo)致或加重血脂代謝異常。治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑(如克力芝，為洛匹那韋和利托那韋復(fù)合制劑)，導(dǎo)致TG、LDL-C以及其他脂質(zhì)代謝異常，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。近期發(fā)表的研究[28-29]顯示，艾滋病患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物和PCSK9抑制劑均安全、有效。

專(zhuān)家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲的老年患者多存在多重共病，聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)藥物相互作用進(jìn)行評(píng)估非常必要

Ⅱ：≥75歲老年患者中，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、治療艾滋病的蛋白酶抑制劑等均可能導(dǎo)致繼發(fā)性血脂代謝異常，需密切監(jiān)測(cè)血脂水平

Ⅲ：≥75歲老年患者中，他汀類(lèi)藥物仍為首選藥物，調(diào)脂治療不達(dá)標(biāo)者，可聯(lián)合PCSK9抑制劑

6.4 老年患者特殊類(lèi)型血脂代謝異常：低膽固醇血癥

低膽固醇血癥指血清TC<150 mg/dl。嚴(yán)重的低膽固醇血癥定義為血清TC<60 mg/dl。低膽固醇血癥被認(rèn)為是各種病理狀態(tài)下發(fā)病率和死亡率升高的預(yù)后指標(biāo)[30]。膽固醇過(guò)低可導(dǎo)致細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性發(fā)生改變，從而引發(fā)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的異常進(jìn)而影響機(jī)體細(xì)胞的正常功能。研究顯示膽固醇水平與死亡率呈“J”形關(guān)系，提示膽固醇水平過(guò)低可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)高，且低膽固醇血癥出現(xiàn)越早，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，低膽固醇血癥可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，且是潛在惡性腫瘤的重要影響因素。

6.5 對(duì)認(rèn)知功能和帕金森病的影響

鹿特丹隊(duì)列研究和檀香山亞洲衰老研究(HAAS)發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥的參與者帕金森病風(fēng)險(xiǎn)更低。在護(hù)士健康研究和HPFS研究中，帕金森病風(fēng)險(xiǎn)隨著自我報(bào)告血膽固醇水平的增加而降低。但亦有研究顯示，高膽固醇血癥與帕金森病的發(fā)生呈正相關(guān)，因此目前認(rèn)為尚存在不確定的混雜因素影響。同時(shí)，在高齡老年人群中，不良的健康狀態(tài)，尤其是衰弱綜合征可作為認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因素[31]。

7 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而顯著上升。雖然與中年/初老期(65～75歲)人群相比，≥75歲高齡老年人血脂管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，但現(xiàn)存證據(jù)仍支持使用他汀類(lèi)藥物降低其心血管疾病的死亡率。對(duì)于≥75歲高齡老年人群，綜合利弊得失，包括臨床獲益、不良反應(yīng)及治療成本等，仍應(yīng)以LDL-C為治療主要靶點(diǎn)，輔以non-HDL-C和ApoB進(jìn)行多靶點(diǎn)全面調(diào)脂干預(yù)，對(duì)所有≥75歲的ASCVD患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；并密切關(guān)注不良反應(yīng)，尤其是肝臟和肌肉的損害。同時(shí)，須依據(jù)高齡老人的個(gè)體化情況選擇藥物種類(lèi)和調(diào)整藥物劑量等，以期達(dá)到最優(yōu)化和合理的治療方略。

《≥75歲老年患者血脂異常管理的專(zhuān)家共識(shí)》專(zhuān)家委員會(huì)

顧問(wèn)：高潤(rùn)霖(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，何青(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，李勇(上海華山醫(yī)院)，楊新春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，楊躍進(jìn)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)

主持：盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)

執(zhí)筆：錢(qián)海燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，陳冠群(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)

專(zhuān)家委員會(huì)成員(按姓氏筆畫(huà)順序)

馬長(zhǎng)生(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，王樂(lè)豐(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，王吉云(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，王紅石(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，王連生(南京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，王焱[廈門(mén)大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院(廈門(mén)市心臟中心)]，王顯(北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院)，盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，葉宏一(中國(guó)臺(tái)灣馬偕醫(yī)院)，史旭波(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，喬銳(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院)，任景怡(中日友好醫(yī)院)，劉宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，劉巍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，孫英賢(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，孫昊(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，蘇晞(武漢亞洲心血管病醫(yī)院)，李廣平(北京世紀(jì)壇醫(yī)院)，李田昌(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心)，谷新順(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李擁軍(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李忠佑(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，李惟銘(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)，楊士偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，楊中甦(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，楊偉憲(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊進(jìn)剛(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊躍進(jìn)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊新春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，吳岳平(廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，吳煒(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳造中(中國(guó)臺(tái)灣臺(tái)大醫(yī)院)，何青(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，何奔(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，何冀芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，佟子川(首都醫(yī)科大學(xué)附屬大興醫(yī)院)，宋俊賢(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，張大鵬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張巖(北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所)，張巖(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，張建軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張海澄(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，張萍(清華大學(xué)附屬長(zhǎng)庚醫(yī)院)，張智勇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張福春(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，陳鳳榮(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，陳紀(jì)言(廣東省人民醫(yī)院)，陳牧雷(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，陳冠群(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，陳靜(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)，陳肇文(中國(guó)臺(tái)灣榮民總醫(yī)院)，周玉杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，單健(美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心)，胡中權(quán)(中國(guó)香港圣瑪麗醫(yī)院)，胡澤平(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，侯東明(美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)中心)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，洪濤(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，聶紹平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，夏昆(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，錢(qián)海燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，徐立(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，徐亞偉(上海第十人民醫(yī)院)，徐波(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，殷偉賢(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，高潤(rùn)霖(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，郭遠(yuǎn)林(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，郭煒華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，郭宗生(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，唐熠達(dá)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，黃覬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，崔鳴(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，彭建軍(北京世紀(jì)壇醫(yī)院)，蔣忠想(中國(guó)香港伊麗莎白醫(yī)院)，蔣學(xué)俊(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)，傅向華(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，雷警輸(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院——燕達(dá)院區(qū))，譚寧(廣東省人民醫(yī)院)，霍勇(北京大學(xué)第一醫(yī)院)

利益沖突：無(wú)