徐春燕，孫 賓，李文伶，李學(xué)麗，雷國(guó)麗，吳雨航，李雪程

（云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，云南昆明 650503）

腎衰寧膠囊是云南雷允上理想藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的治療慢性腎功能不全的純中藥制劑，臨床上主要應(yīng)用于慢性腎臟病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等［1-2］，由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草10 味藥材組成。該制劑是以中藥浸膏和中藥粉末為原料裝入明膠空心膠囊而成，對(duì)濕熱不穩(wěn)定，繼而會(huì)引發(fā)吸濕結(jié)塊等現(xiàn)象［3］，故選擇合適的包裝材料對(duì)確保其質(zhì)量有著非常重要的作用。

目前，對(duì)腎衰寧膠囊的研究主要集中于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床治療，尚無(wú)包材方面的報(bào)道。因此，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)《藥品包裝材料和藥品相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（YBB00142002）［4］、2015 年版《中國(guó)藥典》 四部附錄穩(wěn)定性指導(dǎo)原則［5］、2015年版《中國(guó)藥典》 一部腎衰寧膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［6］、國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00222005-2015［7］、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》 （局令第13 號(hào)）［8］等文件的指導(dǎo)要求，將腎衰寧膠囊采用聚氯乙烯／聚偏二氯乙烯（PVC／PVDC）固體藥用復(fù)合硬片與聚氯乙烯（PVC） 固體藥用硬片包裝后，通過(guò)加速試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)對(duì)比檢測(cè)結(jié)果，用于評(píng)價(jià)PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片與該制劑的相容性。

1 材料

1.1 儀器 TU-Ⅱ型暗箱式紫外觀察儀（上?？普苌萍加邢薰荆?；AB204-N 型、AB265-S 型電子分析天平［梅特勒-托利多儀器（上海） 有限公司］；FA2004B 型電子分析天平（上海越平科學(xué)儀器有限公司）；ZB-1E 型智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Agilent 1260 型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技公司）。

1.2 試劑與藥物 腎衰寧膠囊（云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，批號(hào)20180412、20180413、20180414）。PVC／PVDC固體藥用復(fù)合硬片（批號(hào)18032063）、PVC 固體藥用硬片（批號(hào)17120422） （四川匯利實(shí)業(yè)有限公司）。鹽酸小檗堿對(duì)照品 （中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)11075313-201613，純度86.8%）。色譜純甲醇、乙腈（德國(guó)默克股份兩合公司）；色譜純磷酸（美國(guó)Tedia 公司）；分析純甲醇（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司）；分析純乙醇、鹽酸（四川西隴化工有限公司）。

2 方法

2.1 包裝方式 將同一批膠囊 （批號(hào) 20180412、20180413、20180414） 采用2 種方式進(jìn)行包裝，方式一為PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片＋鋁箔進(jìn)行鋁塑泡罩，方式二為PVC 固體藥用硬片＋鋁箔進(jìn)行鋁塑泡罩。在上機(jī)過(guò)程中觀察成品外觀性狀，現(xiàn)場(chǎng)檢查泡罩板塊密封性。

2.2 加速試驗(yàn) 將以“2.1”項(xiàng)下2 種方式包裝的成品置于溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（75±5）%條件下，于0、1、2、3、6 個(gè)月取樣，依據(jù)膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，項(xiàng)目包括性狀、水分、崩解、裝量差異、鹽酸小檗堿含有量。

2.3 影響因素試驗(yàn) 將以“2.1”項(xiàng)下2 種方式包裝的成品置于強(qiáng)光［（4 500±500） lx］、高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃，相對(duì)濕度92.5%） 條件下放置10 d，于第5、10天取樣，考察成品性狀、水分、崩解、裝量差異、鹽酸小檗堿含有量變化情況。

3 結(jié)果

3.1 上機(jī)試驗(yàn)結(jié)果 在不改變現(xiàn)有設(shè)備參數(shù)的生產(chǎn)條件下，采用PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片進(jìn)行成品包裝，在負(fù)壓范圍≥0.07 mPa、時(shí)間≥270 s 的檢測(cè)條件下，方式一所得3 批成品的密封性符合要求，未見(jiàn)漏氣現(xiàn)象，泡罩板塊外觀性狀完好。

3.2 加速試驗(yàn) 表1 顯示，2 種包裝方式下PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片、PVC 固體藥用硬片各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果均符合《腎衰寧膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》［6］要求，表明成品穩(wěn)定性較好。由趨勢(shì)線（圖1～3） 可知，2 種包裝方式下水分、鹽酸小檗堿含有量擬合度很高，變化不大，但水分隨著時(shí)間延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。

表1 加速試驗(yàn)結(jié)果

圖1 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號(hào)20180412）

圖2 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號(hào)20180413）

圖3 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號(hào)20180414）

通過(guò)Minitab 軟件［9］對(duì)表1 中含水量進(jìn)行加速試驗(yàn)穩(wěn)定期考察，結(jié)果見(jiàn)表2，箱線圖見(jiàn)圖4。由此可知，以PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片包裝（方式一）的成品較PVC 固體藥用硬片包裝（方式二）的延長(zhǎng)了8 個(gè)月的加速試驗(yàn)穩(wěn)定期；對(duì)應(yīng)批號(hào)產(chǎn)品PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片的數(shù)值波動(dòng)小于PVC 固體藥用硬片，表明前者在水分控制上有明顯優(yōu)勢(shì)。

表2 Minitab 穩(wěn)定期數(shù)據(jù)匯總分析

3.3 影響因素試驗(yàn) 表3 顯示，在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下，2 種包裝方式下成品穩(wěn)定性良好，性狀、裝量差異符合《腎衰寧膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》［6］相關(guān)要求，其他指標(biāo)波動(dòng)范圍較小。

4 討論與結(jié)論

在2015 年版《中國(guó)藥典》 一部腎衰寧膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［6］中，含有量測(cè)定指標(biāo)主要是鹽酸小檗堿，故本實(shí)驗(yàn)選擇其作為檢測(cè)項(xiàng)目。結(jié)果顯示，不同固體藥用硬片對(duì)鹽酸小檗堿含有量的影響不大，今后將繼續(xù)考察不同固體藥用硬片對(duì)腎衰寧膠囊中其他成分含有量的影響。

圖4 含水量箱線圖

藥品泡罩包裝大多用于膠囊或片劑，固體藥用硬片與鋁箔具有較好的相容性能，而且容易成型和熱封。雖然PVC 固體藥用硬片熱穩(wěn)定性不如PVC／PVDC 固體藥用復(fù)合硬片，但由于其成本較低，故在大量藥品制劑中應(yīng)用，而后者具有更好的阻濕性、耐油性、耐溶劑性及阻氧、水蒸氣、二氧化碳等特性，能滿(mǎn)足對(duì)濕潮敏感藥物成分的阻濕要求，前景更為廣泛［10-1］。

通過(guò)加速試驗(yàn)可知，不同條件下各指標(biāo)測(cè)定結(jié)果與最初值無(wú)明顯差異，表明腎衰寧膠囊與藥包材（PVC／PVDC固體藥用復(fù)合硬片） 未發(fā)生相容性影響，兩者穩(wěn)定性較好，能有效保證成品質(zhì)量。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，使用PVC／PVDC固體藥用復(fù)合硬片包裝的成品比PVC 固體藥用硬片包裝的延長(zhǎng)了8 個(gè)月的加速試驗(yàn)穩(wěn)定期，表明前者在水分控制上有明顯優(yōu)勢(shì)。

表3 影響因素試驗(yàn)結(jié)果

通過(guò)影響因素試驗(yàn)可知，腎衰寧膠囊在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下性狀、裝量差異、水分、鹽酸小檗堿含有量、崩解時(shí)限較穩(wěn)定，與PVC 固體藥用硬片材質(zhì)的包裝方式相比檢測(cè)結(jié)果變化不大。但由于檢測(cè)批次、項(xiàng)目較少，尚未完全確定2 種包裝方式對(duì)腎衰寧膠囊的影響，具體有待進(jìn)一步研究。