李付兵，吳 萱

［湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院） 心內(nèi)科，湖北襄陽(yáng)441021］

冠心病可導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生，穩(wěn)定型心絞痛是其主要類型，可明顯增加心肌梗死及猝死風(fēng)險(xiǎn)，故及時(shí)有效的治療具有重要意義［1］。藥物是冠心病穩(wěn)定型心絞痛的主要治療方式，其中鈣通道阻滯劑可抑制心肌的收縮，減少心肌耗氧量，又可解除冠狀動(dòng)脈的痙攣，改善心肌的供血狀態(tài)。馬來(lái)酸桂哌齊特作為新型的哌嗪類鈣拮抗劑，具有阻斷缺血再灌注損傷、穩(wěn)定細(xì)胞膜等多種藥理作用，它在腦缺血缺氧疾病中的療效已得到認(rèn)可，而且在心血管病變中也有理想作用［2］，但有研究認(rèn)為單用該藥物對(duì)部分患者的效果有限［3］。近年來(lái)，中醫(yī)藥在冠心病的防治上應(yīng)用廣泛，其中復(fù)方丹參滴丸有理氣止痛、活血化瘀之功效。

前期已證實(shí)［4］心肌缺血標(biāo)志物在心肌缺血疾病中的診斷價(jià)值，最近有研究表明［5］它們可用于臨床療效評(píng)價(jià)。另外，左室舒張功能不全可增加左室舒張末期壓力，導(dǎo)致左室充盈受限，心肌缺血，影響心肌的外周循環(huán)［6］。本研究旨在探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效，并分析其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月至2018 年10 月于襄陽(yáng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科治療的102 例冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（49 例）和觀察組（53 例），其中對(duì)照組男27 例，女22例；年齡44～69 歲，平均年齡（53.39±5.03） 歲；病程2～8 年，平均病程（5.41±0.69） 年；合并癥高血脂25 例，高血壓17 例；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）（4.58±0.64） ×1012／L；血紅蛋白（Hb）（108.75±6.39） g／L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）（7.85±1.42） ×109／L，而觀察組男30 例，女23 例；年齡45～71歲，平均年齡（54.28±4.65） 歲；病程2～8 年，平均病程（5.32±0.75） 年；合并癥高血脂29 例，高血壓20 例；RBC （4.65±0.57） ×1012／L；Hb（111.33 ± 5.41） g／L；WBC （7.96 ± 1.35） ×109／L。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05） 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)［7］報(bào)道。（1） 經(jīng)癥狀、體征、心電圖、心臟超聲、心肌酶、影像學(xué)等檢查確診為冠心病穩(wěn)定型心絞痛；（2） 未接受冠狀動(dòng)脈支架介入治療；（3） 近期無(wú)大手術(shù)史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 嚴(yán)重室性心律失常、心源性休克、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、急性心肌梗死；（2） 失代償性心功能不全；（3） 心、腦、腎等器官嚴(yán)重病變；（4） 嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；（5） 血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙；（6） 惡性腫瘤；（7） 對(duì)本研究藥物禁忌。

1.4 給藥 2 組均積極處理并發(fā)癥，接受擴(kuò)冠、抗血小板聚集、降壓、調(diào)脂、硝酸酯類藥物、控制飲食等常規(guī)治療。同時(shí)，對(duì)照組靜脈滴注240 mg馬來(lái)酸桂哌齊特 （北京四環(huán)制藥有限公司，2 mL／80 mg，批號(hào)20160712），加到250 mL 5%葡萄糖注射液（上海華源安徽錦輝制藥有限公司，250 mL／25 g，批號(hào)20160513） 中，滴速控制在1～1.5 mL／min，連續(xù)14 d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用10 粒復(fù)方丹參滴丸（天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，25 mg／丸，批號(hào)20161026） 口服，每天3次，連續(xù)4 周。治療4 周后，統(tǒng)計(jì)患者血壓、心率、心絞痛發(fā)作情況（每周心絞痛發(fā)作時(shí)間＞1 min的次數(shù)、每次持續(xù)時(shí)間）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià) （1） 顯效，心絞痛癥狀基本消失，每周發(fā)作＜2 次，基本無(wú)需硝酸鹽類藥物；（2） 有效，心絞痛程度有所改善，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，硝酸鹽類藥物用量減少超過(guò)一半；（3） 無(wú)效，心絞痛、硝酸鹽類藥物用量無(wú)明顯變化?？傆行剩剑郏@效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%［7］。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 血液指標(biāo) 于治療前、治療4 周后采集患者外周空腹靜脈血各4 mL，常規(guī)分離血清，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH） 活性，蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)檢測(cè)缺血修飾白蛋白（IMA） 表達(dá)，XL600 型全自動(dòng)生化分析儀（洛陽(yáng)靈達(dá)醫(yī)療科技有限公司） 檢測(cè)低密度脂蛋白-C （LDL-C）、高密度脂蛋白-C （HDL-C） 水平，KES-900CH 型全自動(dòng)血流變檢測(cè)儀（蘇州德斯森電子有限公司） 檢測(cè)血漿黏度、全血黏度低切、全血黏度高切。

1.6.2 左室舒張功能 于治療前、治療4 周后采用HY-8000 型彩色多普勒超聲診斷儀（江蘇蘇美達(dá)集團(tuán)公司） 檢測(cè)左室后壁舒張末期厚度（LVPWD）、舒張?jiān)缙诙夥迩叭~峰值體積流量（E）、舒張晚期二尖瓣前葉峰值流量（A）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或連續(xù)性校正。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）］

2.2 心肌缺血標(biāo)志物 治療后，2 組CK-MB、LDH 活性及IMA 表達(dá)降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組心肌缺血標(biāo)志物比較（）Tab.2 Comparison of myocardial ischemia markers between the two groups （）

表2 2 組心肌缺血標(biāo)志物比較（）Tab.2 Comparison of myocardial ischemia markers between the two groups （）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.3 左室舒張功能指標(biāo) 治療后，2 組LVPWD、E、A 改善（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組左室舒張功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of left ventricular diastolic function indices between the two groups （）

表3 2 組左室舒張功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of left ventricular diastolic function indices between the two groups （）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.4 血液流變學(xué)指標(biāo) 治療后，2 組血漿黏度、全血黏度低切、全血黏度高切降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）Tab.4 Comparison of hemorheological indices between the two groups （）

表4 2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）Tab.4 Comparison of hemorheological indices between the two groups （）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.5 血壓、心率 治療后，2 組血壓、心率降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.6 血脂指標(biāo) 治療后，2 組LDL-C 水平下降（P＜0.05），HDL-C 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表5 2 組血壓、心率比較（，1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.7 Comparison of blood pressures and heart rates between the two groups （，1 mmHg＝0.133 kPa）

表5 2 組血壓、心率比較（，1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.7 Comparison of blood pressures and heart rates between the two groups （，1 mmHg＝0.133 kPa）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

表6 2 組血脂指標(biāo)比較（）Tab.6 Comparison of blood lipid indices between the two groups （）

表6 2 組血脂指標(biāo)比較（）Tab.6 Comparison of blood lipid indices between the two groups （）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.7 心絞痛發(fā)作情況 治療后，2 組心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表7。

表7 2 組心絞痛發(fā)作情況比較（）Tab.7 Comparison of angina attack conditions between the two groups （）

表7 2 組心絞痛發(fā)作情況比較（）Tab.7 Comparison of angina attack conditions between the two groups （）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表8。

表8 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］Tab.8 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%）］

3 討論

近年來(lái)，冠心病穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率和病死率呈上升趨勢(shì)［8］，大部分患者采用藥物治療，其中馬來(lái)酸桂哌齊特既可降低心肌耗氧量，又能拮抗鈣離子超載，增加冠脈內(nèi)血流量［9］，對(duì)血栓形成也有一定干預(yù)作用［10］，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［11］它可保護(hù)心肌細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示，大多數(shù)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者單用馬來(lái)酸桂哌齊特治療后可起到良好的效果，但仍有少數(shù)人不理想。

目前，中西醫(yī)結(jié)合治療在冠心病治療上有明顯優(yōu)勢(shì)［12］。冠心病穩(wěn)定型心絞痛屬中醫(yī) “心痛”“胸痹”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為心主陽(yáng)氣、主血脈，心氣不足，則鼓動(dòng)無(wú)能，致血脈受阻，瘀滯不通，而致心痛［13］，臨床治療應(yīng)活血化瘀，行氣止痛，復(fù)方丹參滴丸為中藥滴丸制劑，方中丹參有活血化瘀、痛經(jīng)止痛之功效；三七可化瘀止血，活血定痛；冰片有通諸竅、散火之功效，諸藥合用，共奏活血化瘀、理氣止痛的作用。藥理研究顯示［14］，復(fù)方丹參滴丸具有擴(kuò)張冠脈、抑制鈣通道開(kāi)放、保護(hù)心肌損傷等多種作用；一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)［15］，它能明顯提高缺血性心臟病的效果；相關(guān)研究表明［16］，它治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛時(shí)可起到較好的療效。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊后總有效率升高，表明兩者合用在冠心病穩(wěn)定型心絞痛治療上具有一定優(yōu)勢(shì)。

冠心病穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生時(shí)，能促進(jìn)CK-MB、LDH 水平，導(dǎo)致心肌損傷，心肌缺血可導(dǎo)致白蛋白的氨基末端序列出現(xiàn)變化，促進(jìn)IMA 生成，能有效監(jiān)測(cè)心肌缺血程度［17］。冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后6 h，患者血清CK-MB、LDH、IMA 水平明顯上升，間接表明心肌缺血后可上調(diào)相關(guān)缺血標(biāo)志物表達(dá)［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后上述指標(biāo)下降程度更明顯，更能有效改善心肌缺血狀態(tài)，可能是復(fù)方丹參滴丸、馬來(lái)酸桂哌齊均可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，從而在抗心肌缺血、抗缺氧方面有協(xié)同作用。

左室舒張功能減退可能是冠心病穩(wěn)定型心絞痛的早期表現(xiàn)之一，超聲心動(dòng)圖能測(cè)定多個(gè)相關(guān)指標(biāo)［19］，本研究顯示聯(lián)合用藥后左室舒張功能變化更明顯。文獻(xiàn)［20］報(bào)道，復(fù)方丹參滴丸具有擴(kuò)血管、改善血液流變性等作用；本研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后血液流變學(xué)指標(biāo)降低，同時(shí)血壓降低，心率減慢，與樊玲等［21］報(bào)道的結(jié)果相似。血脂異常與冠心病有密切關(guān)系［22］，本研究中，聯(lián)合用藥后LDL-C 水平下降，HDL-C 水平上升，提示復(fù)發(fā)丹參滴丸有調(diào)血脂作用；心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間較低，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合用藥的效果，同時(shí)不良反應(yīng)較少。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特可降低冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者心肌缺血標(biāo)志物水平，改善左室舒張功能，安全性較高。