王彩虹，楊 璐，陳文霞，尹 寧

（1.鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南鄭州 451100； 2.鄭州市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州 450000）

卵巢早衰是指女性在40 歲之前出現(xiàn)以原發(fā)性或者繼發(fā)性閉經(jīng)、促性腺激素水平升高、性激素水平下降為特征的一種疾病［1］，可對(duì)生理、心理產(chǎn)生較大的影響，影響患者生活質(zhì)量，中醫(yī)認(rèn)為該疾病屬于“血枯”“經(jīng)水早斷”“閉經(jīng)”等范疇，患者常表現(xiàn)為任沖受損、肝失宣泄、腎虛血損等癥狀，可能與外染風(fēng)寒、郁結(jié)不暢等有關(guān)［2］。西醫(yī)主要采用補(bǔ)充激素、免疫抑制等方法治療卵巢早衰，但是常有較多不良反應(yīng)［3］；中醫(yī)以補(bǔ)腎為主，疏肝、補(bǔ)脾、活血為輔，其中二仙湯與右歸湯具有瀉相火、溫腎陽(yáng)、調(diào)沖任、補(bǔ)腎精、調(diào)月經(jīng)等作用，對(duì)腎陽(yáng)虛型卵巢早衰的療效較好［4-5］，但關(guān)于其聯(lián)合序貫療法的研究較少。

臨床上，常采用雌二醇 （E2）、卵泡刺激素（FSH） 等來(lái)預(yù)測(cè)卵巢功能，但有局限性。近年來(lái)，有研究表明血清抗苗勒管激素（AMH） 可用于預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能和促排卵中卵巢反應(yīng)性；抑制素B（INHB） 由早期卵泡、竇前卵泡中的顆粒細(xì)胞合成，其水平升高時(shí)可負(fù)反饋下丘腦-垂體-卵巢軸，減慢卵泡發(fā)育［6-7］。本研究考察二仙湯合右歸湯聯(lián)合序貫療法對(duì)腎陽(yáng)虛型卵巢早衰患者的臨床療效，以及對(duì)血清AMH、INHB 水平的影響，為相關(guān)治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月至2018 年12 月在鄭州市第七人民醫(yī)院治療的120 例卵巢早衰患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例，其中對(duì)照組年齡20～45 歲，平均年齡（34.5±4.1） 歲；初潮年齡（13.5±0.8） 歲；平均病程（2.27±0.59） 年；平均孕次 （1.52±0.31） 次，而觀察組年齡21～46 歲，平均年齡（34.1±4.6）歲；初潮年齡（13.2±0.6） 歲；平均病程（2.35±0.63） 年；平均孕次（1.43±0.28） 次；。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①卵巢早衰符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，即閉經(jīng)時(shí)間超過(guò)4 個(gè)月，大多為繼發(fā)性，間隔超過(guò)1 個(gè)月以上的2 次檢查結(jié)果均顯示黃體生成素＞30 mIU／L，卵泡刺激素＞40 mIU／L，雌二醇＜20 ng／L；②腎陽(yáng)虛型符合《中醫(yī)婦科學(xué)》［9］中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即主癥有月經(jīng)后拖或稀少或突然發(fā)生閉經(jīng)，次癥有舌淡苔薄、脈沉細(xì)、身體倦怠、形寒肢冷、腰膝軟、頭昏心悸、腰腹冷痛、小便清長(zhǎng)、大便溏??；③近3 個(gè)月未給予相關(guān)中、西藥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并子宮病變、多囊卵巢綜合征等引起的閉經(jīng)或原發(fā)性閉經(jīng)；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病；③合并垂體腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④合并神經(jīng)、精神障礙；⑤合并其他生殖系統(tǒng)疾病；⑥合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等疾病。

1.3 治療手段 對(duì)照組給予序貫治療，即每天口服倍美力 （愛(ài)爾蘭惠氏制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050120） 0.625 mg，連續(xù)21 d，第16 天后每天口服醋酸甲羥孕酮（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021768） 10 mg，連續(xù)5 d，用藥21 d后停藥1 周，再按照上述方法進(jìn)行下一周期治療，治療1 個(gè)周期后無(wú)論有無(wú)撤退性出血均繼續(xù)治療，共3 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用二仙湯合右歸湯，組方仙茅10 g、黃柏10 g、仙靈脾10 g、知母10 g、巴戟天10 g，當(dāng)歸10 g、山藥15 g、熟地黃20 g、山茱萸10 g、菟絲子10 g、肉桂5 g、杜仲15 g、附子5 g、枸杞子10 g、鹿角膠10 g，水煎300 mL，在月經(jīng)周期第5 天開(kāi)始分2 次口服至經(jīng)期停止，連續(xù)3 個(gè)月。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 治療前后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者失眠健忘、腰膝酸軟、畏寒肢冷、五心煩躁、精神萎靡、頭暈耳鳴、小腹疼痛癥狀，根據(jù)其嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中、重，分別評(píng)分0、1、2、3 分，總分0～21 分，分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 激素水平 治療前、治療3 個(gè)周期后，采集患者空腹肘靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心5 min，收集上層血清，ELISA 法檢測(cè)FSH、LH、E2水平。

1.4.3 子宮內(nèi)膜厚度 治療前、治療3 個(gè)周期后，彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)2 組患者子宮內(nèi)膜厚度。

1.5 療效評(píng)價(jià) 治療3 個(gè)周期后，根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。（1） 臨床痊愈，患者癥狀、體征全部或基本消失，月經(jīng)、激素水平恢復(fù)正常，中醫(yī)證候評(píng)分減少＞95%；（2） 顯效，患者癥狀、體征、月經(jīng)、激素水平顯著改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少＞70%；（3） 有效，患者癥狀、體征、月經(jīng)有所改善，激素水平基本恢復(fù)，中醫(yī)證候評(píng)分減少＞30%；（4） 無(wú)效，患者癥狀、體征無(wú)明顯改善甚至加重，月經(jīng)、激素水平未改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少＜30%。總有效率＝ ［（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］×100%。

1.6 AMH、INHB 水平 治療前、治療3 個(gè)周期后的月經(jīng)周期第2～3 天，采集患者空腹肘靜脈血各5 mL，檢測(cè)AMH、INHB 水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2 組中醫(yī)證候評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n＝60）Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （， n＝60）

表1 2 組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n＝60）Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （， n＝60）

2.2 激素水平、子宮內(nèi)膜厚度 治療后，2 組LH、FSH 水平降低（P＜0.05），E2水平、子宮內(nèi)膜厚度升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2～3。

表2 2 組激素水平比較（， n＝60）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups （， n＝60）

表2 2 組激素水平比較（， n＝60）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups （， n＝60）

表3 2 組子宮內(nèi)膜厚度比較（， n＝60）Tab.3 Comparison of endometrial thicknesses between the two groups （， n＝60）

表3 2 組子宮內(nèi)膜厚度比較（， n＝60）Tab.3 Comparison of endometrial thicknesses between the two groups （， n＝60）

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝60］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n＝60］

2.4 AMH、INHB 水平 治療后，2 組AMH、INHB 水平升高 （P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組AMH、INHB 水平比較（， n＝60）Tab.5 Comparison of AMH and INHB levels between the two groups （， n＝60）

表5 2 組AMH、INHB 水平比較（， n＝60）Tab.5 Comparison of AMH and INHB levels between the two groups （， n＝60）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組有2 例頭暈、2 例惡心，對(duì)照組有1 例惡心、2 例乳房脹痛、2 例頭暈，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)腎臟陰陽(yáng)失衡、陰虛及陽(yáng)時(shí)可引起腎陽(yáng)偏虛，沖任失于溫煦，胞脈虛寒，血行遲滯，可引起“血枯經(jīng)閉”“不孕”等疾病，治療中可采用養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的方法，使用溫腎陽(yáng)藥物。二仙湯中仙茅、巴戟天、仙靈脾具有入腎經(jīng)、補(bǔ)腎氣的作用；黃柏、知母性苦寒，有入肝、腎經(jīng)的作用，可滋陰降火；當(dāng)歸入肝經(jīng)、沖任二脈，可補(bǔ)肝血。右歸湯中附子、肉桂可補(bǔ)腎中之陽(yáng)，溫里去寒；熟地黃、枸杞子、山茱萸、山藥有滋陰益腎、填精益髓、養(yǎng)肝補(bǔ)腎的作用；附子、鹿角膠有溫腎助陽(yáng)的作用。二仙湯合右歸湯時(shí)，以前者補(bǔ)氣益精，平衡陰陽(yáng)，后者溫補(bǔ)脾腎，調(diào)和氣血，暖宮調(diào)經(jīng)［4-5，11］。本研究發(fā)現(xiàn)二仙湯合右歸湯聯(lián)合序貫療法后總有效率顯著高于單用序貫療法，表明聯(lián)合用藥療效更優(yōu)；治療后，2 組中醫(yī)證候評(píng)分及LH、FSH 水平下降，E2水平、子宮內(nèi)膜厚度升高，以聯(lián)合用藥組更明顯，主要原因可能是中醫(yī)可通過(guò)溫補(bǔ)脾腎、調(diào)節(jié)氣血來(lái)改善臟器功能、體內(nèi)激素水平，聯(lián)合序貫療法后可進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)機(jī)體激素水平的改善。

AMH、INHB 水平與卵泡有較大關(guān)系，其中前者是一種抑制始基卵泡生長(zhǎng)的因子，可反映卵泡儲(chǔ)備情況，抑制其初始募集、周期募集，降低其對(duì)FSH 的敏感性，使優(yōu)勢(shì)卵泡募集和原始卵泡消耗減少；后者由顆粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在竇前卵泡期開(kāi)始出現(xiàn)，水平不斷升高，若其降低則反映卵巢老化和卵泡減少，可用于預(yù)測(cè)卵巢功能［12-13］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后上述2 種指標(biāo)顯著升高，推測(cè)可能是它通過(guò)調(diào)節(jié)性腺激素水平來(lái)補(bǔ)腎健肝，從而改善卵巢功能和機(jī)體激素水平。

綜上所述，二仙湯合右歸湯聯(lián)合序貫療法對(duì)腎陽(yáng)虛型卵巢早衰患者的臨床療效較好，可提高AMH、INHB 水平，改善卵巢功能，并且不良反應(yīng)較少。