李佳音，張明智

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是一類原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外器官、具有極強(qiáng)異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是其最常見類型，占所有NHL的30%～40%[2]。目前的一線治療仍然是利妥昔單抗聯(lián)合CHOP的化療方案，利妥昔單抗問(wèn)世后，DLBCL患者的緩解率和生存率均有了大幅度的提高，但是仍有30%～40%患者對(duì)一線治療方案(R-CHOP)無(wú)效或短暫緩解后復(fù)發(fā)[3]。目前化療仍是復(fù)發(fā)難治性DLBCL的主要治療方法，指南多推薦GEMOX、ESHAP、GDP、DA-EPOCH、ICE等二線治療方案，但各方案之間療效未做比較[4]。目前臨床多應(yīng)用DA-EPOCH及ESHAP方案。本研究對(duì)DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治療的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)比兩方案的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象本研究中161例均為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月至2018年12月收治的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)難治性DLBCL，其中復(fù)發(fā)定義為疾病治療完全緩解后再次出現(xiàn)進(jìn)展，難治定義為4個(gè)周期一線化療后未達(dá)到部分緩解或6個(gè)周期后未達(dá)到完全緩解；經(jīng)過(guò)一線CHOP 方案化療失敗；無(wú)化療禁忌證；有可測(cè)量評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)；二線方案為DA-EPOCH或ESHAP。排除標(biāo)準(zhǔn)：病史資料不完全者；同時(shí)存在其他惡性腫瘤者。

1.2治療方案DA-EPOCH±R方案：依托泊苷50 mg/m2，表柔比星12 mg/m2，長(zhǎng)春新堿0.4 mg/m2，以上3種化療藥物96 h連續(xù)輸注(第1～4天)；環(huán)磷酰胺750 mg/m2(靜脈滴注，第5天)；潑尼松60 mg/m2(口服,第1～5天)；利妥昔單抗375 mg/m2(靜脈滴注，DA-EPOCH方案前1 d)。該方案的劑量調(diào)整：如果上周期化療后中性粒細(xì)胞減少未達(dá)Ⅳ度，在下一個(gè)化療周期中將依托泊苷、表柔比星和環(huán)磷酰胺的劑量上調(diào)20%，直至達(dá)到Ⅳ度骨髓抑制。ESHAP±R方案：依托泊苷60 mg/m2(靜脈滴注，第1～5天)；順鉑25 mg/m2(靜脈滴注，第1～4天)；阿糖胞苷100 mg/m2(靜脈滴注，第1～5天)；地塞米松20 mg(靜脈滴注，第1～5天)；利妥昔單抗375 mg/m2(靜脈滴注，ESHAP方案前1 d)。每21 d為1個(gè)周期。

1.3近期療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)判定每2個(gè)化療周期結(jié)束后采用彩超、CT或PET-CT等進(jìn)行復(fù)查，依據(jù)NHL國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)?？傆行?ORR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。療效為CR或PR的患者繼續(xù)原方案治療，療效為SD或PD者則更換治療方案。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所關(guān)于通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)[6]。

1.4隨訪及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)隨訪采用查閱病歷和電話隨訪的形式，末次隨訪日期為2019年6月1日。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：從患者接受DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治療起至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間?？偵嫫?OS)：從患者接受DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治療起至死亡或末次隨訪的時(shí)間，均以月為單位。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。DA-EPOCH±R組與ESHAP±R組間一般資料及ORR的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較采用秩和檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法描繪兩組生存曲線，并采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組間的生存差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般情況比較DA-EPOCH±R組與ESHAP±R組患者性別、年齡、Ann Arbor分期、危險(xiǎn)度、累及結(jié)外器官數(shù)、是否有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)、是否侵犯骨髓等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較 例

2.2兩組患者近期療效比較兩組患者均接受4～6個(gè)療程的治療。DA-EPOCH±R組CR、PR、SD、PD分別為41、15、1、26例，ESHAP±R組分別為26、14、3、35例；ORR分別為67.5%(56/83)、51.3%(40/78)(χ2=4.377，P=0.036)。

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較結(jié)果見表2。兩組患者各種不良反應(yīng)分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

2.4兩組患者遠(yuǎn)期療效比較隨訪3～76個(gè)月。DA-EPOCH±R組存活36例，死亡39例，失訪8例；死亡患者中19例死于疾病進(jìn)展，2例死于消化道出血，1例死于呼吸衰竭，余死因不詳。ESHAP±R組存活35例，死亡31例，失訪12例；死亡患者中12例死于疾病進(jìn)展，1例死于腦出血，1例死于呼吸衰竭，余死因不詳。兩組的生存曲線見圖1。

圖1 DA-EPOCH±R組與ESHAP±R組中位PFS(A)和OS(B)生存曲線比較

3 討論

DLBCL是成人最常見的淋巴系統(tǒng)腫瘤，其標(biāo)準(zhǔn)一線方案R-CHOP治療的完全緩解率為75%～80%，但是仍有30%～40%的患者復(fù)發(fā)[7]。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性DLBCL，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植可作為挽救治療方案[8]，但部分患者由于年齡、體質(zhì)及經(jīng)濟(jì)等原因的限制而不適合移植，且一般移植前疾病處于完全緩解狀態(tài)的患者移植后效果較好[9]，因此二線方案化療仍是大部分患者的首選。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南多推薦DHAP、ESHAP、GDP、ICE、DA-EPOCH等二線化療方案，但迄今為止，對(duì)于二線化療方案的選擇尚無(wú)最佳推薦。

本研究采用回顧性分析對(duì)比DA-EPOCH±R與ESHAP±R方案的療效及不良反應(yīng)。DA-EPOCH和ESHAP方案中均含有依托泊苷，依托泊苷是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，能影響蛋白質(zhì)的合成，阻礙DNA修復(fù)而促使細(xì)胞死亡[10]。ESHAP方案中阿糖胞苷作用于DNA合成期，通過(guò)抑制DNA多聚酶，插入到DNA鏈內(nèi)終止其復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；順鉑為細(xì)胞毒類、細(xì)胞周期非特異性藥物，可殺傷處于各種增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，故ESHAP方案中順鉑、依托泊苷、阿糖胞苷、地塞米松具有協(xié)調(diào)作用，無(wú)交叉耐藥。DA-EPOCH方案中依托泊苷、表柔比星和長(zhǎng)春新堿的96 h連續(xù)輸注，可有效保證體內(nèi)藥物濃度，使藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸時(shí)間延長(zhǎng)，克服或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的問(wèn)題，從而顯著提高療效[11]。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案在復(fù)發(fā)難治性DLBCL中的研究較少。有學(xué)者[12]應(yīng)用ESHAP方案治療122例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，ORR為64%，中位生存期為14個(gè)月。本研究中ESHAP方案緩解率稍低，可能與患者中高危/高?；颊咚急壤^大有關(guān)，提示中高危/高?；颊哳A(yù)后不佳。另有學(xué)者[13]觀察了131例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者接受DA-EPOCH方案的臨床療效，結(jié)果顯示ORR為74%，5 a OS為37%，本研究結(jié)果與此相仿。本研究中DA-EPOCH±R組的近期療效及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于ESHAP±R組，但由于本研究隨訪時(shí)間較短，尚需更進(jìn)一步的研究。

DA-EPOCH±R方案與ESHAP±R方案的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、口腔黏膜炎、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。由于本研究的研究對(duì)象均為復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者，骨髓儲(chǔ)備功能較差，故應(yīng)用二線化療方案后骨髓抑制的發(fā)生率較高，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥支持治療后，血常規(guī)一般均可恢復(fù)正常。由于DA-EPOCH方案中化療藥物采用小劑量長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈滴注的方式，蒽環(huán)類藥物并沒有造成致死性的心臟毒性。雖然DA-EPOCH組中骨髓抑制的發(fā)生率較ESHAP組稍高，但是每周期化療前及時(shí)的劑量調(diào)整以及相關(guān)對(duì)癥支持治療，使得化療相關(guān)不良事件的發(fā)生率明顯降低，故DA-EPOCH±R方案仍然安全有效。

綜上所述，DA-EPOCH±R方案治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的臨床療效優(yōu)于ESHAP±R方案，不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)。但由于本研究存在單中心研究的局限性，未來(lái)尚需更多的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。